Воспалительный отек его патогенетические звенья


Этиология и патогенез отеков | Патологическая физиология

Одним из наиболее распространенных видов патологии водно-солевого обмена являются отеки.

Отеком называется скопление в полостях тела и в межклеточных пространствах воды и электролитов.

В зависимости от того, в каких участках тела происходит задержка жидкости и солей, различают следующие формы отеков. При скоплении жидкости и электролитов в подкожной клетчатке этот вид отека называется анасарка, в грудной полости - гидроторакс, в околосердечной сумке - гидроперикард, в брюшной полости - асцит, в мошонке - гидроцеле.

В развитии отеков принимают участие шесть основных патогенетических факторов.

1. Гидродинамический. На уровне капилляров обмен жидкости между сосудистым руслом и тканями осуществляется следующим образом. В артериальной части капилляров давление жидкости внутри сосуда превышает ее давление в тканях, и поэтому здесь жидкость идет из сосудистого русла в ткань. В венозной части капилляров имеются обратные соотношения: в ткани давление жидкости выше и жидкость идет из ткани в сосуды. В норме в этих перемещениях устанавливается равновесие, которое в условиях патологии может нарушаться. Если повысится давление в артериальной части капилляров, то жидкость начнет интенсивнее переходить из сосудистого русла в ткани, а если такое повышение давления будет происходить в венозной части капиллярного русла, то это будет препятствовать переходу жидкости из ткани в сосуды. Повышение давления в артериальной части капилляров встречается крайне редко и может быть связано с общим увеличением объема циркулирующей крови. Повышение же давления в венозной части бывает в условиях патологии достаточно часто, например, при венозной гиперемии, при общем венозном застое, связанном с сердечной недостаточностью. В этих случаях жидкость задерживается в тканях и развивается отек, в основе которого лежит гидродинамический механизм.

2. Мембранный. Этот фактор связан с повышением проницаемости сосудисто-тканевых мембран, поскольку в данном случае облегчается циркуляция жидкости между кровеносным руслом и тканями. Повышение проницаемости мембран может наступать под влиянием биологически активных веществ (например, гистамина), при накоплении в тканях недоокисленных продуктов обмена веществ, при действии токсических факторов (ионов хлора, азотнокислого серебра и др.). Частой причиной развития отеков, в основе которых лежит мембранный фактор, являются микробы, выделяющие фермент гиалуронидазу, который, воздействуя на гиалуроновую кислоту, ведет к деполимеризации мукополисахаридов клеточных мембран и вызывает повышение их проницаемости.

3. Осмотический. Накопление в межклеточных пространствах и полостях тела электролитов ведет к повышению в этих областях осмотического давления, что вызывает приток воды.

4. Онкотический. При некоторых патологических состояниях онкотическое давление в тканях может становиться большим, нежели в сосудистом русле. В таком случае жидкость будет стремиться из сосудистой системы в ткани, и разовьется отек. Это происходит либо в случае повышения концентрации крупномолекулярных продуктов в тканях, либо в случае снижения содержания белка в плазме крови.

5. Лимфатический. Этот фактор играет роль в развитии отека в тех случаях, когда в органе наступает застой лимфы. При повышении давления в лимфатической системе вода из нее идет в ткани, что и приводит к отеку.

6. В числе факторов, способствующих развитию отека, выделяют также снижение тканевого механического давления, когда уменьшается механическое сопротивление току жидкости из сосудов в ткани, как, например, при обеднении тканей коллагеном, повышении их рыхлости при усилении активности гиалуронидазы, что наблюдается, в частности, при воспалительных и токсических отеках.

Таковы основные патогенетические механизмы развития отеков. Однако «в чистом виде» монопатогенетические отеки встречаются очень редко, обычно рассмотренные выше факторы комбинируются.

Отеки классифицируются не только по патогенетическим механизмам, но и по причинам возникновения. Ниже рассматривается патогенез отдельных видов отеков, связанных с теми или иными общими заболеваниями или патологическими процессами, локализующимися в отдельных органах.

1. Воспалительный отек возникает следующим путем. В результате альтерации тканей и повреждения стенок вен при воспалении возникает венозная гиперемия, вследствие чего давление внутри венозного сосуда начинает преобладать над давлением жидкости в ткани. Вследствие накопления в воспаленных тканях биологически активных веществ происходит повышение проницаемости сосудистой стенки. Гипериония и высокая концентрация крупномолекулярных соединений приводят к повышению осмотического и онкотического давления, поэтому жидкая часть крови устремляется в ткани. Возникший отек сдавливает лимфатические сосуды и нарушает отток лимфы от очага воспаления. Таким образом, в патогенезе воспалительного отека играют роль гидродинамический, мембранный, осмотический, онкотический и лимфатический факторы.

2. Аллергический отек. Аллергия - патологический процесс, характеризующийся извращенной реактивностью организма по отношению к антигенным факторам. При аллергии в результате комплекса патохимических реакций выделяются большие количества гистамина, вызывающего резкое расширение сосудов и повышение проницаемости их стенок, вследствие чего жидкая часть крови начинает интенсивно выходить в ткани. Все сказанное позволяет сделать вывод о том, что в основе аллергического отека лежит мембранный фактор.

3. Токсический отек возникает при отравлениях организма. Чаше всего он развивается в легких при вдыхании хлора или паров соляной кислоты. Ион хлора резко повышает проницаемость альвеолярных мембран, вследствие чего жидкость накапливается в просвете альвеол. Как и при аллергическом отеке, при токсическом главным механизмом развития является мембранный фактор.

4. Голодный (кахектический) отек. В его основе лежит снижение онкотического давления крови по сравнению с онкотическим давлением в тканях. Такой отек может развиваться при голодании, когда в организме начинается распад и утилизация собственных белков, в первую очередь - белков плазмы крови. В результате этого онкотическое давление в крови падает и вода начинает идти в сторону более высокого уровня онкотического давления - в ткани. Аналогичная ситуация возникает при гипопротеинемических состояниях другой этиологии, в частности, при раковой кахексии (истощении).

5. Лимфогенный отек развивается при застое лимфы, который может наступать при сдавлении лимфатических коллекторов извне (рубцом, опухолью, воспалительным отеком) или при закупорке лимфатических сосудов изнутри (как, например, при филляриозе). В результате повышения гидростатического давления в лимфатических сосудах жидкая часть лимфы начинает интенсивно переходить из лимфатических капилляров в ткани.

6. Неврогенный отек. Этот вид отека встречается довольно редко при некоторых заболеваниях нервной системы. В его основе лежит значительное преобладание тонуса вазодилататоров над тонусом вазоконстрикторов, что приводит к повышению проницаемости сосудистых стенок. В артериальной части капилляров жидкость начинает переходить в ткани более интенсивно, и развивается отек, в основе которого лежит мембранный фактор.

7. Идиопатический отек. Как показывает само его название, он возникает по неизвестной причине. Этот вид отека встречается значительно чаще у женщин, чем у мужчин, причем у женщин детородного возраста, склонных к ожирению и вегетативным нарушениям. Он проявляется в основном на голенях, иногда на пальцах рук и веках, нарастает к концу дня и возникает преимущественно в жаркое время года. При идиопатическом отеке выражен ортостатический характер задержки жидкости (скапливание в более низко расположенных участках тела или его отдельных частей). Считают, что в основе данного вида отека лежат гормональные нарушения.

8. Сердечный отек. Этот вид отека возникает при сердечной недостаточности, то есть при состоянии, характеризующимся снижением резервных возможностей сердечной мышцы, при котором нагрузка, падающая на сердце, превышает его способность совершать работу (другими словами, - в том случае, когда сердце выбрасывает в артерии меньше крови, чем к нему притекает по венам).

Основные моменты патогенеза сердечного отека представлены на схеме.*****shem7

Ослабление силы сердечных сокращений ведет к уменьшению минутного объема крови (сердечного выброса), что включает четыре механизма.

Во-первых, наступает снижение интенсивности кровотока в почках, в результате чего клетки юкстагломерулярного аппарата начинают вырабатывать повышенное количество ренина. Последний через сложную систему метаболических реакций активирует секрецию надпочечниками альдостерона, что, в свою очередь, приводит к усилению реабсорбции натрия в почечных канальцах. Следует подчеркнуть, что избыточная секреция альдостерона сама по себе не может вызвать длительную задержку натрия в организме, так как через несколько дней почки «ускользают» от его действия. Однако избыточная секреция альдостерона в данном случае играет роль «пускового» механизма задержки натрия, которая усиливается далее посредством включения других реакций.

Во-вторых, уменьшение сердечного выброса ведет к возбуждению волюмрецепторов крупных кровеносных сосудов, в результате чего происходит рефлекторное сужение почечных артерий, причем суживаются сосуды только коркового вещества почек, а сосуды мозгового вещества не спазмируются. В результате этого в почках происходит «сброс» крови в медуллярные нефроны, канальцы которых имеют гораздо большую длину, нежели в нефронах коркового вещества. Поэтому при таком перераспределении почечного кровотока возрастает реабсорбция, в том числе и реабсорбция натрия, а на фоне избыточной секреции альдостерона она усиливается длительно. Таким образом, сочетание указанных двух механизмов вызывает значительную и продолжительную задержку натрия в организме. Это приводит к возникновению внеклеточной гиперосмии, вследствие чего возбуждаются осморецепторы тканей и рефлекторно усиливается секреция АДГ, который увеличивает реабсорбцию воды в почках, что и способствует ее задержке в организме и развитию отека.

В-третьих, в результате уменьшения минутного объема крови возникает циркуляторная гипоксия, то есть кислородное голодание тканей, связанное с нарушением обращения крови в сосудистой системе. В результате этого повышается проницаемость капиллярных стенок, и плазма крови начинает идти в ткани, что усиливает отек.

В четвертых, если сердце выбрасывает в артерии меньше крови, чем к нему ее притекает по венам, повысится венозное давление, то есть разовьется венозная гиперемия. Последняя вызовет нарушение оттока лимфы от тканей, приведет к усилению фильтрации воды из сосудов и, наконец, явится причиной застоя крови в печени. В «застойной» печени уменьшится синтез альбуминов, в результате чего возникнет гипоонкия плазмы. Вследствие этого онкотическое давление в тканях по сравнению с сосудистым руслом окажется повышенным, и вода из сосудов начнет усиленно фильтроваться в ткани. Таким образом, этот механизм, приводящий к нарушению тканевого лимфооттока, усилению фильтрации воды в ткани из-за возросшего венозного давления и вызывающий снижение белковосинтезирующей функции печени, вызовет дальнейшее усиление отека.

Резюмируя изложенное, можно сказать, что в развитии сердечного отека играют роль осмотический, мембранный, гидродинамический, лимфатический и онкотический факторы.

9. Отек легких. Отек легочной ткани может возникать по двум причинам. Во-первых, он нередко имеет токсический генез, и в этом случае в его основе лежит мембранный фактор. Во-вторых, отек легких может быть связан с резким ослаблением сократительной способности левого желудочка сердца. При недостаточности он во время систолы выбрасывает в аорту не всю кровь, которая находится в его полости. Следовательно, в период систолы левого предсердия сопротивление работе последнего возрастает, так как ему приходится перекачивать полный объем крови в полость левого желудочка, где уже есть «дополнительная» кровь. Это ведет к возрастанию давления в левом предсердии, что в свою очередь вызывает повышение давления в малом круге кровообращения, и жидкость из капилляров этого отдела сосудистой системы начинает переходить в альвеолы. Возникает отек легких, в основе которого лежит гидродинамический фактор. Такая ситуация часто возникает при массивных инфарктах левого желудочка сердца, когда его сократительная способность резко ослабевает и наступает острая левожелудочковая недостаточность; при выраженном митральном стенозе и т.д.

Нередко отек легких развивается в результате быстрого повышения внутриплеврального давления; при горной болезни из-за гипоксического поражения альвеолярных мембран, а также он может быть и нейрогенным, о чем свидетельствует его частое развитие у больных с поражением головного мозга, возможность его экспериментального воспроизведения путем воздействия на определенные участки нервной системы, купирование с помощью ваго-симпатической новокаиновой блокады. Однако рефлекторный механизм возникновения отека легких изучен еще недостаточно.

Отек легких - обычно быстротекущий патологический процесс. Наряду с возникающей при нем острой дыхательной недостаточностью развиваются глубокие нарушения кислотно-основного состояния организма: вначале вследствие частого дыхания происходит усиленное удаление из крови углекислоты и возникает алкалоз, а затем в связи с уменьшением дыхательной поверхности легких углекислота, напротив, в избытке накапливается в крови и развивается ацидоз.

10. Почечные отеки. При заболеваниях почек могут развиваться отеки, причем их механизмы различны при двух разных нозологических формах: нефрозах и нефритах.

а. Нефротический отек. Нефроз - это заболевание почек, связанное с деструкцией почечной паренхимы (например, при отравлении сулемой, гемотрансфузионных поражениях почек, анафилактическом шоке, нарушениях обмена веществ в организме и т.д.). При нефрозе организм теряет с мочой такие огромные количества белка, что моча может приобретать студнеобразную консистенцию. Таким образом, деструктивное поражение нефрона ведет к массивной протеинурии, что вызывает гипоонкию плазмы. Вследствие этого увеличивается фильтрация воды из кровеносных сосудов в ткани. Однако, кроме прямого действия на состояние гидратации тканей, усиление фильтрации воды в ткани ведет к гиповолемии, включающей через снижение уровня кровотока в почках ренин-альдостероновый механизм, вызывающий задержку натрия в организме, рефлекторное усиление секреции АДГ и повышение уровня реабсорбции воды. Из сказанного следует, что в патогенезе нефротического отека принимают участие онкотический и осмотический механизмы.

б. Нефритический отек. Нефрит - это воспалительное заболевание почек, чаще всего аутоаллергического (аутоиммунного) генеза, при котором главным образом поражается клубочковая часть нефрона. Патогенез отека при нефрите представлен на схеме.*****shem8

При аллергически-воспалительном поражении клубочков нефрона происходит сдавление почечных сосудов воспалительным отеком. Нарушение кровоснабжения почек вызывает снижение объема циркулирующей в них крови, что раздражает клетки юкстагломерулярного аппарата, которые увеличивают выделение ренина. Последний стимулирует надпочечники, начинающие усиленно секретировать альдостерон. Это ведет к задержке в организме натрия, раздражению осморецепторов тканей, в результате чего усиливается секреция АДГ. Увеличение количества последнего ведет к возрастанию реабсорбции воды почечными канальцами, и вода начинает накапливаться в тканях. Однако к осмотическому фактору быстро присоединяются и другие. Патогенный агент воздействует на базальную мембрану почечных клубочков и изменяет ее структуру так, что белки мембраны становятся в антигенном отношении чужеродными для собственного организма. В связи с этим к ним начинают вырабатываться антитела, которые в свою очередь воздействуют на сосудистые мембраны вообще, поскольку в последних есть антигены, общие с антигенами мембран почечных клубочков. Таким образом, в организме в целом повышается проницаемость сосудистых мембран и в нефритический отек включается мембранный фактор. При нефрите вследствие повышения проницаемости почечного фильтра с мочой начинает выводиться белок. Следовательно, плазма крови становится беднее белками, ее онкотическое давление по сравнению с онкотическим давлением тканей падает, и в патогенез отека включается онкотический фактор.

Таким образом, в патогенезе нефритического отека играют роль осмотический, мембранный и онкотический факторы.

11. Отек-набухание головного мозга. Эти два взаимосвязанных и взаимопереходящих друг в друга состояния могут возникать при травмах головного мозга, его опухолях, в результате ишемии мозговой ткани (например, при длительных гипертонических кризах), при воспалении мозговых оболочек, а также при операциях на нем (разновидность травмы). Набухание мозга характеризуется возрастанием степени гидратации внутриклеточных коллоидов, а отек - увеличением в мозговой ткани количества внеклеточной жидкости.

При отеке мозга возникает ряд общих симптомов: головная боль, головокружение, рвота, обморочное состояние, а также очаговые явления в зависимости от того, какая часть мозга наиболее интенсивно сдавлена отечной жидкостью. Кардинальным проявлением отека головного мозга является повышение внутричерепного давления.

Главным патогенетическим фактором набухания-отека головного мозга является мембранный, так как мембраны сосудистой сети этого органа чрезвычайно чувствительны к любым воздействиям, нарушающим их состояние, и реагируют на эти воздействия резким повышением проницаемости.

Набухание-отек головного мозга является тяжелым, но обратимым процессом. Своевременная дегидратационная терапия может бесследно снять не только само состояние, но и его возможные осложнения.

Все сказанное об отеке-набухании головного мозга справедливо и для аналогичного состояния спинного мозга, но в этом случае будут проявляться спинальные симптомы: парезы, параличи, парестезии и т.д.

Воспалительная миопатия

IIM: ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ 68

Миофасциопатия
Характеристика: Патология соединительной ткани
Перимизиальная патология (IMPP)
Возможности
Перимизальные повреждения и гистиоциты
Альдолаза высокая
Дерматомиопатия с IMPP
Амиопатические (MDA5 Ab)
Фасциит
антитела к т-РНК-синтетазе: Jo-1
IMPP + Некроз
HMGCR (200/100) антитело
Эндомизиальная патология
Особенности: C 5b9 депозитов; Гликопротеин Δ
Воспалительное заболевание шейки матки (BCIM)
Хондроитинсульфат С дефицит
,00 Декорин-антитела (BJ) миопатия
,00 Эндомизиальная + перимизиальная патология
Характеристика: Разрастание соединительной ткани
SRP антитело
Очаговый миозит

Миоваскулопатия
Особенность: Повреждение больших или малых судов
Дерматомиозит с сосудистой патологией
(DM-VP; детский дерматомиозит)
Регионарная ишемия (RIIM; паранеопластика)
DM + NXP-2 антитела
DM + TIF1γ антитела
Стволовые капилляры

Гистиоцитарная миопатия
Гистиоцитарные клетки: очаги или преобладающие
Гранулематозный
Митохондриальные антитела
Саркоид
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
,00 IM + обильные макрофаги (IMAM)
ИРИС
LHIM
Макрофагический миофасциит

Первичная миопатия
Синдромы IM-VAMP
Особенности: Очаги Т-клеток, но не В-клеток
V acuoles, A ggregates или M ito P ath
Нет ответа на иммуномодуляцию
Миозит с тельцами включения
IM + Митохондриальная патология
LHIM
См. Также: Некроз мышечных волокон

Множественная патология тканей
Очаговый миозит
Болезнь трансплантат против хозяина

.

воспаление | Определение, симптомы, лечение и факты

Воспаление , реакция, вызванная повреждением живых тканей. Воспалительная реакция - это защитный механизм, который развился у высших организмов, чтобы защитить их от инфекции и травм. Его цель - локализовать и устранить повреждающий агент, а также удалить поврежденные компоненты ткани, чтобы тело могло начать заживать. Ответ состоит из изменений кровотока, увеличения проницаемости кровеносных сосудов и миграции жидкости, белков и лейкоцитов (лейкоцитов) из кровотока к месту повреждения ткани.Воспалительная реакция, которая длится всего несколько дней, называется острым воспалением, а более продолжительная реакция - хроническим воспалением.

пути активации комплемента

Основная функция белков комплемента состоит в том, чтобы способствовать разрушению патогенов, проникая через их внешние мембраны (лизис клеток) или делая их более привлекательными для фагоцитарных клеток, таких как макрофаги (процесс, известный как опсонизация ). Некоторые компоненты комплемента также способствуют воспалению, стимулируя клетки к высвобождению гистамина и привлекая фагоцитарные клетки к месту инфекции.

Encyclopædia Britannica, Inc.

Популярные вопросы

Что такое воспаление?

Воспаление - это реакция, вызванная повреждением живых тканей. Воспалительная реакция - это защитный механизм, который развился у высших организмов, чтобы защитить их от инфекции и травм. Его цель - локализовать и устранить повреждающий агент, а также удалить поврежденные компоненты ткани, чтобы тело могло начать заживать. Ответ состоит из изменений кровотока, увеличения проницаемости кровеносных сосудов и миграции жидкости, белков и лейкоцитов (лейкоцитов) из кровотока к месту повреждения ткани.Воспалительная реакция, которая длится всего несколько дней, называется острым воспалением, а более продолжительная реакция - хроническим воспалением.

Каковы признаки воспаления?

Четыре основных признака воспаления - это покраснение (лат. rubor ), жар ( кал ), опухоль (, опухоль ) и боль ( dolor ).

  • Покраснение вызвано расширением мелких кровеносных сосудов в области травмы.
  • Тепло возникает в результате усиленного кровотока в этой области и ощущается только в периферических частях тела, таких как кожа.Лихорадка вызывается химическими медиаторами воспаления и способствует повышению температуры в месте травмы.
  • Отек, называемый отеком, в основном вызван скоплением жидкости за пределами кровеносных сосудов.
  • Боль, связанная с воспалением, частично возникает из-за деформации тканей, вызванной отеком, а также вызывается определенными химическими медиаторами воспаления, такими как брадикинин, серотонин и простагландины.

Воспаление - это хорошо или плохо?

Воспаление служит механизмом защиты от инфекций и травм, а локализация и устранение повреждающих факторов и удаление поврежденных компонентов ткани позволяет начать процесс заживления.В процессе заживления поврежденные клетки, способные к размножению, восстанавливаются. Восстановление тканей, приводящее к образованию рубцов, может произойти, когда нормальная структура ткани не может быть успешно восстановлена. Неспособность воспроизвести исходную структуру органа может привести к болезни. Острое воспаление обычно полезно, но часто вызывает неприятные ощущения, такие как боль или зуд. В некоторых случаях воспаление может причинить вред. Разрушение ткани может происходить, когда регуляторные механизмы воспалительной реакции нарушены или способность очищать поврежденные ткани и посторонние вещества нарушена.В других случаях несоответствующий иммунный ответ может вызвать длительный и разрушительный воспалительный ответ. При аутоиммунных реакциях иммунная система организма атакует собственные ткани, что приводит к длительному хроническому воспалению.

Хотя острое воспаление обычно полезно, оно часто вызывает неприятные ощущения, такие как боль в горле или зуд от укуса насекомого. Дискомфорт обычно носит временный характер и исчезает, когда воспалительная реакция делает свое дело. Но в некоторых случаях воспаление может причинить вред.Разрушение ткани может происходить, когда регуляторные механизмы воспалительной реакции нарушены или способность очищать поврежденные ткани и посторонние вещества нарушена. В других случаях несоответствующий иммунный ответ может вызвать длительный и разрушительный воспалительный ответ. Примеры включают аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, при которых агент окружающей среды, такой как пыльца, которая обычно не представляет угрозы для человека, стимулирует воспаление, и аутоиммунные реакции, при которых хроническое воспаление запускается иммунным ответом организма на его собственные ткани.

Причины

Факторы, которые могут стимулировать воспаление, включают микроорганизмы, физические агенты, химические вещества, несоответствующие иммунологические реакции и гибель тканей. Инфекционные агенты, такие как вирусы и бактерии, являются одними из наиболее распространенных раздражителей воспаления. Вирусы вызывают воспаление, проникая в клетки тела и разрушая их; бактерии выделяют вещества, называемые эндотоксинами, которые могут вызвать воспаление. Физические травмы, ожоги, радиация и обморожение могут повредить ткани, а также вызвать воспаление, как и коррозионные химические вещества, такие как кислоты, щелочи и окислители.Как упоминалось выше, неправильные иммунологические реакции могут вызвать несоответствующий и разрушительный воспалительный ответ. Воспаление также может возникнуть в результате гибели тканей из-за нехватки кислорода или питательных веществ, что часто бывает вызвано потерей кровотока в этой области.

Знаки

Четыре основных признака воспаления - покраснение (лат. rubor ), жар ( кал ), опухоль ( опухоль ) и боль ( dolor ) - были описаны в I веке нашей эры римским писателем-медиком. Авл Корнелий Цельс.Покраснение вызвано расширением мелких кровеносных сосудов в области травмы. Тепло возникает в результате усиленного кровотока в этой области и ощущается только в периферических частях тела, таких как кожа. Лихорадка вызывается химическими медиаторами воспаления и способствует повышению температуры в месте травмы. Отек, называемый отеком, в первую очередь вызван скоплением жидкости за пределами кровеносных сосудов. Боль, связанная с воспалением, частично является результатом деформации тканей, вызванной отеком, а также вызвана определенными химическими медиаторами воспаления, такими как брадикинин, серотонин и простагландины.

Получите эксклюзивный доступ к контенту из нашего первого издания 1768 с вашей подпиской. Подпишитесь сегодня

Пятое следствие воспаления - потеря функции воспаленной области, особенность, отмеченная немецким патологом Рудольфом Вирховым в 19 веке. Нарушение функции может быть вызвано болью, препятствующей подвижности, или сильным отеком, препятствующим движению в этой области.

Острая воспалительная реакция

Изменения сосудов

При первом повреждении ткани мелкие кровеносные сосуды в поврежденной области на мгновение сужаются, этот процесс называется вазоконстрикцией.После этого преходящего события, которое, как считается, не имеет большого значения для воспалительной реакции, кровеносные сосуды расширяются (вазодилатация), увеличивая приток крови к этой области. Расширение сосудов может длиться от 15 минут до нескольких часов.

Затем стенки кровеносных сосудов, которые обычно пропускают только воду и соли, становятся более проницаемыми. Богатая белком жидкость, называемая экссудатом, теперь может выходить в ткани. Вещества в экссудате включают факторы свертывания крови, которые помогают предотвратить распространение инфекционных агентов по телу.Другие белки включают антитела, которые помогают уничтожать вторгшиеся микроорганизмы.

По мере того, как жидкость и другие вещества вытекают из кровеносных сосудов, кровоток становится более вялым, и лейкоциты начинают выпадать из осевого потока в центре сосуда, чтобы приближаться к стенке сосуда. Затем белые кровяные тельца прикрепляются к стенке кровеносного сосуда, что является первым шагом в их эмиграции во внесосудистое пространство ткани.

.

Воспалительные миопатии - знания для студентов-медиков и врачей

Воспалительные миопатии (IM) - это системные заболевания с истощением мышц, характеризующиеся прогрессирующей слабостью из-за хронического воспаления скелетных мышц. IM классифицируются в соответствии с клинико-патологическими признаками и включают полимиозит (PM), дерматомиозит (DM) и миозит с тельцами включения (IBM). Пациенты с IM обычно жалуются на мышечную слабость, с трудностями подниматься над головой, подниматься по лестнице и / или вставать.Запущенное заболевание может проявляться дисфагией и аспирацией из-за поражения ротоглоточных мышц или даже дыхательной недостаточностью, если поражены дыхательные мышцы. Хотя IMs имеют много общих черт, между ними есть некоторые важные различия: в отличие от PM и IBM, DM также влияет на кожу, вызывая такие поражения, как папулы Готтрона, гелиотропная сыпь и признак шали. Кроме того, СД часто ассоциируется с новообразованиями (например, легких, яичников, лимфомы, желудочно-кишечного тракта). В отличие от DM и PM, IBM в основном проявляется у пожилых людей и с годами прогрессирует.Диагноз подозреваемого ИМ подтверждается лабораторными тестами, которые показывают повышенные мышечные ферменты (например, креатинкиназа, альдолаза), а также характеристической электромиограммой (ЭМГ) и результатами биопсии. Лечение состоит из иммуносупрессии глюкокортикоидами или, в некоторых случаях, иммунодепрессантами, такими как метотрексат или азатиоприн.

.

Последние достижения в патогенезе задержки натрия в почках, вызванной тиазолидиндионами

Тиазолидиндионы (TZD) являются одним из основных классов широко используемых противодиабетических препаратов. TZD улучшают инсулинорезистентность за счет активации гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR γ ), и улучшают диабетические и другие нефропатии, по крайней мере, у экспериментальных животных. Однако TZD имеют побочные эффекты, такие как отек, застойная сердечная недостаточность и перелом костей, и могут повышать риск рака мочевого пузыря.Отеки и сердечная недостаточность, которые, вероятно, возникают из-за задержки натрия почками, имеют большое значение, поскольку эти побочные эффекты затрудняют дальнейшее использование TZD. Однако патогенез отеков остается предметом споров. Первоначально предполагалось, что активация эпителиального натриевого канала (ENaC) в собирательных протоках с помощью TZD является основной причиной отека. Однако результаты других исследований не подтверждают эту точку зрения. Недавние данные предполагают участие переносчиков в проксимальных канальцах, таких как котранспортер бикарбоната натрия и обменник протонов натрия.Другие исследования показали, что котранспортер натрия-калия-хлорид 2 в толстой восходящей конечности Генле и аквапорины также являются возможными мишенями для TZD. В этой статье обсуждаются недавние достижения в патогенезе индуцированной TZD реабсорбции натрия в почечных канальцах и отеках.

1. Мишень тиазолидиндионов: гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR γ )

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), относятся к суперсемейству ядерных рецепторов лиганд-индуцируемых факторов транскрипции [1] метаболизм и энергетический гомеостаз [2].Известно, что у млекопитающих существуют три подтипа PPAR: PPAR α , PPAR β / δ и PPAR γ . PPAR связываются с PPAR-чувствительными регуляторными элементами (PRRE) в сочетании с ретиноидным X-рецептором (RXR) и контролируют экспрессию генов, участвующих в нескольких биологических процессах, таких как метаболизм липидов, адипогенез, воспаление и поддержание метаболического гомеостаза [3]. PPAR состоят из N-концевого домена трансактивации, который весьма разнообразен и содержит AF1, ДНК-связывающий домен (DBD), который является высококонсервативным, и лиганд-связывающий домен (LBD) на C-конце, который содержит AF2 [4].

PPAR γ имеет две изоформы: PPAR γ 1 и PPAR γ 2 [5, 6]. PPAR γ 2 длиннее, чем PPAR γ 1, с дополнительными 30 аминокислотами на его N-конце. PPAR γ 1 экспрессируется в широком диапазоне типов тканей, включая белую и коричневую жировую ткань, сердечную мышцу и ткань печени, тогда как PPAR γ 2 экспрессируется почти исключительно в жировой ткани [7, 8]. Однако экспрессия PPAR γ 2 индуцируется в других тканях диетой с высоким содержанием жиров [9].

PPAR γ - ключевой регулятор адипогенеза [1, 10]. Он обильно экспрессируется в белых и коричневых адипоцитах и ​​играет важную роль в регулировании липидного обмена и чувствительности к инсулину. Кроме того, PPAR γ действует как мультипотентный модулятор воспаления, глюконеогенеза и гомеостаза жидкости.

Нарушение гена PPAR γ у мышей дало интригующие результаты [11]. Гомозиготный дефицит PPAR γ привел к эмбриональной летальности из-за плацентарной дисфункции.Эмбриональные фибробласты мышей PPAR не смогли дифференцироваться в адипоциты, что позволяет предположить, что PPAR γ необходим для дифференцировки эмбриональных фибробластов в адипоциты. С другой стороны, гетерозиготные мыши PPAR набирали небольшой вес при диете с высоким содержанием жиров. Более того, мыши PPAR обладали более высокой чувствительностью к эндогенному инсулину, чем мыши дикого типа. PPAR γ может играть двойную роль в регуляции инсулинорезистентности, по крайней мере, у экспериментальных мышей.

2. PPAR γ и почка

В почках PPAR γ в основном экспрессируется в собирательных протоках.Однако некоторые исследования показали, что PPAR γ также экспрессируется в других сегментах нефрона, таких как проксимальный каналец (ПТ) и дистальный каналец, а также клубочки, подоциты и мезангиальные клетки [12, 19–23]. Предполагается, что PPAR γ обладает ренопротекторным действием. Например, PPAR γ , по-видимому, ослабляет повреждение подоцитов. Kanjanabuch et al. показали, что агонисты PPAR γ предотвращают повреждение подоцитов [24]. Кроме того, они показали, что TZD увеличивают экспрессию и активность PPAR γ в культивированных подоцитах мышей, поврежденных пуромицином [24].Другие исследования показали, что, хотя лечение агонистом PPAR γ не может восстановить функцию почек, оно действительно повышает уровень адипонектина у мышей [25]. Поскольку адипонектин улучшает восстановление подоцитов [25], PPAR γ вместе с адипонектином может выполнять некоторые защитные функции в подоцитах.

Активация PPAR γ с помощью TZD, по-видимому, защищает мезангиальные клетки от развития диабетических изменений посредством ингибирования воспалительных каскадов [26] или сигнальных каскадов TGF- β [27].Активация гломерулярного PPAR γ может иметь потенциал для лечения диабетической нефропатии. Однако подробный механизм, с помощью которого PPAR γ оказывает защитное действие на почку в целом, еще предстоит выяснить.

3. Тиазолидиндионы (ТЗД): мультипотентные роли в метаболизме глюкозы

Тиазолидиндионы (ТЗД) были впервые обнаружены как препараты, повышающие чувствительность к инсулину [28]. В 1995 году было обнаружено, что они проявляют свои фармакологические эффекты путем связывания и активации PPAR γ [29, 30].TZD действуют как агонисты PPAR γ и улучшают чувствительность к инсулину в печени, мышцах и адипоцитах [31–35]. Существует несколько взглядов на то, как TZD усиливают чувствительность к инсулину. Одна точка зрения состоит в том, что TZDs усиливают передачу сигналов инсулина за счет стимуляции субстрата рецептора инсулина 1 (IRS-1) и ингибирования пути MAPK [34]. Другой заключается в том, что TZD действуют в жировой ткани, увеличивая секрецию адипонектина, ингибируя липолиз [2, 31] и высвобождение воспалительных цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста- β (TGF- β ).Недавно Spiegelman и его коллеги предположили, что TZDs ингибируют фосфорилирование PPAR γ по Ser273 с помощью циклин-зависимой киназы (Cdk) 5, предотвращая тем самым развитие инсулинорезистентности [36]. Они также предположили, что фосфорилирование PPAR γ блокируется ингибированием MEK / ERK. В этом исследовании Cdk5, как было показано, подавляет каскад MEK / ERK, это указывает на то, что Cdk5 контролирует функцию PPAR γ [37].

На некоторых животных моделях диабетической нефропатии, таких как жирные крысы с диабетом Цукера и жирные крысы Wister, было показано, что TZD уменьшают объем мезангиального матрикса, уменьшают протеинурию и предотвращают ухудшение почечной функции [38, 39].Также было показано, что TZD ингибируют экспрессию мРНК белков клеточного матрикса (например, коллагена и фибронектина) и TGF- β в мезангиальных клетках первичной культуры мышей [27], моделях беременных диабетических крыс [40] и мезангиальных клетках мыши. линия [41], которая указывает на то, что TZD ингибируют пролиферацию мезангиальных клеток. Эти результаты предполагают, что TZD косвенно защищают клубочки от диабетических изменений. Кроме того, сообщалось, что TZD обладают другими ренопротекторными эффектами, такими как снижение артериального давления, уровня глюкозы в крови и инсулина и уменьшение микроальбуминурии у экспериментальных животных, таких как тучные крысы Цукера, крысы с диабетом, вызванным стрептозотоцином, и крысы. модель частичной нефрэктомии [42, 43].Однако TZD, по-видимому, не уменьшают маркоальбуминурию у людей [43].

Также у людей было высказано предположение, что TZD улучшают гомеостаз глюкозы, снижают артериальное давление и уменьшают микроальбуминурию, в отличие от других противодиабетических препаратов, таких как инсулин, сульфонилмочевины и ингибиторов α -глюкозидазы [44, 45]. Недавно в рандомизированном, двойном слепом и плацебо-контролируемом клиническом исследовании было показано, что TZD предотвращают развитие сахарного диабета (СД) у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе [46].С другой стороны, некоторые исследования показали, что снижение соотношения альбумин-креатинин в моче после лечения TZD было сопоставимо с тем, которое наблюдалось после лечения гликлазидом [47] и инсулином [48]. Приведенные выше данные показывают, что лечение TZD может уменьшить микроальбуминурию и может предотвратить начало СД. Однако в настоящее время нет исследований, показывающих, что TZD могут предотвратить развитие и прогрессирование хронической болезни почек у человека.

4. Побочные эффекты TZD

TZD обладают множеством полезных эффектов, включая предотвращение возникновения и прогрессирования СД и гипертензии и их осложнений, а также предотвращение порочных явлений, таких как эндотелиально-мезенхимальный переход (ЭМП), воспалительные реакции и фиброз. [46].Однако у TZD также есть некоторые важные побочные эффекты [49]. Троглитазон был снят с продажи, поскольку было обнаружено, что он вызывает фатальную дисфункцию печени. Клинически задержка натрия почками и застойная сердечная недостаточность (ЗСН), вероятно, являются наиболее важными и неприятными побочными эффектами TZD. Увеличение объема плазмы и сердечная недостаточность усложняют лечение СД [50]. Кроме того, были представлены сердечно-сосудистые риски и опасения по поводу увеличения смертности от TZD, вызывая ХСН [51, 52].

TZD также, по-видимому, увеличивают проницаемость сосудов в некоторых тканях, что способствует возникновению периферического отека. Было показано, что розиглитазон избирательно увеличивает проницаемость сосудов в жировой ткани и сетчатке, но не в мышцах [53]. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) может быть ответственным за увеличение проницаемости сосудов в адипоцитах [54].

TZD также могут вызывать переломы костей. Предполагается, что розиглитазон снижает минеральную плотность костной ткани и увеличивает метаболизм костной ткани у женщин в менопаузе; однако необходимы дальнейшие исследования для выяснения механизма этого эффекта розиглитазона [55–57].В настоящее время наиболее важным вопросом, вызывающим разногласия по поводу TZD, является, вероятно, возможность того, что пиоглитазон может вызывать рак мочевого пузыря [58, 59].

5. TZD и застойная сердечная недостаточность (CHF)

Задержка натрия, сопровождаемая использованием TZD, иногда затрудняет или делает невозможным постоянное использование TZD из-за тяжелой ЗСН. Примерно у 5% пациентов, принимающих TZD, развиваются периферические отеки. Однако при использовании с другими противодиабетическими препаратами риск периферических отеков увеличивается примерно до 18% [60].Кроме того, риск отека, вызванного приемом 8 мг розиглитазона с инсулином, составляет 16,2% по сравнению с 4,7% для одного инсулина [61]. Однако считается, что TZD сами по себе не ухудшают сердечную функцию [62]. В исследовании PROactive 05 лечение пиоглитазоном привело к сокращению летальных и нефатальных инфарктов миокарда на 28% и уменьшению острых коронарных синдромов на 37% по сравнению с плацебо [63]. Считается, что ХСН, вызванная введением TZD, связана с задержкой натрия почками. В настоящее время TZD не увеличивает смертность от ХСН [64]; однако есть некоторые контраргументы по этому поводу, как описано выше [51, 52].Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации и Американской кардиологической ассоциации, пациенты, страдающие ХСН III или IV класса по NYHA, не должны принимать TZD [60, 65].

6. Механизм индуцированной TZD почечной задержки натрия и воды

Как упоминалось выше, отек и ЗСН, вызванные TZD, являются серьезными клиническими проблемами. В моделях крыс Sprague-Dawley Song et al. впервые показали, что задержка натрия почками из-за увеличения канальцевых транспортеров и снижения скорости клубочковой фильтрации является основной причиной увеличения объема за счет TZD [13].Однако детальный молекулярный механизм задержки натрия почками в почках все еще остается спорным. Сначала считалось, что эпителиальный натриевый канал (ENaC) является основной причиной этого увеличения объема. Гуан и его коллеги сообщили, что у мышей, получавших TZD, наблюдалось увеличение веса, которое блокировалось амилоридом. Напротив, у мышей AQP2-Cre x Ppar с селективной делецией Pparg из собирательного канала TZD не вызывали увеличения объема. В первичной культуре клеток IMCD от мышей AQP2-Cre x Ppar пиоглитазон не увеличивал чувствительный к амилориду транспорт натрия, но он значительно усиливал чувствительный к амилориду транспорт натрия в контрольных клетках IMCD.Кроме того, как и в клетках IMCD мыши, обработка пиоглитазоном увеличивала мРНК Scnn1g , предполагая, что пиоглитазон усиливал экспрессию субъединицы ENaC-γ [14].

Zhang и его коллеги [15] также показали, что мыши с нокаутом гена PPAR γ , специфичным для собирательного протока, были устойчивы к TZD-индуцированному увеличению веса и увеличению объема плазмы. В первично культивируемых клетках собирающих канальцев мышей, экспрессирующих PPAR γ , TZD усиливали транспорт натрия.Однако в клетках, лишенных PPAR γ , TZD не усиливали транспорт натрия. Эти две работы предполагают, что TZDs вызывают расширение объема плазмы за счет увеличения транспорта натрия через ENaC в кортикальном собирательном канале (CCD). В частности, считалось, что PPAR γ опосредует усиление экспрессии субъединицы ENaC- γ . Более того, другое исследование [66] показало, что киназа 1 (SGK1), регулируемая глюкокортикоидами в сыворотке, опосредует стимулирующий эффект TZD на ENaC.

Однако другие исследования не подтвердили вывод о том, что TZD усиливают транспорт натрия посредством активации ENaC в CCD.В известных клеточных линиях, таких как A6, M-1 и mpkCC, инсулин, как известно, стимулирует активность ENaC. Однако в этих клетках TZDs неспособны напрямую увеличивать базальный или инсулино-стимулированный поток азота через ENaC [18]. Это явно противоречит точке зрения, что TZDs усиливают активность ENaC посредством регуляции PPAR γ . Кроме того, в почках крыс Sprague-Dawley TZD не могут повышать экспрессию какой-либо субъединицы ENaC [13]. Валлон и его коллеги показали, что мыши с условно инактивированным ENaC α в собирательном канале показали почти такой же уровень задержки жидкости после лечения TZD, как и контрольные мыши.В исследованиях патч-зажима с использованием первичных культивированных клеток собирательного протока неселективный катионный канал, а не ENaC, активировался TZD. Они также показали, что TZD подавляют активность ENaC у мышей как в острой фазе (несколько часов), так и в хронической фазе (дни) [16, 17]. Более того, другие показали, что TZD не усиливают промотор ENaC [17]. Эти результаты, безусловно, противоречат мнению, что TZD усиливают ENaC в CCD.

Некоторые исследования показали, что почечный транспорт PT стимулируется TZD как у животных [67], так и у людей [68].Основываясь на этих наблюдениях, мы предполагаем, что увеличение объема, вызванное TZD, является многофакторным и что PT может быть еще одним целевым сегментом для TZD. Кроме того, следует учитывать феномен «выхода альдостерона»: даже если альдостерон усиливает активность ENaC в собирательном канале, он подавляет реабсорбцию натрия в других сегментах нефрона. Следовательно, активация ENaC только за счет избытка альдостерона обычно не вызывает массивного увеличения объема с образованием отека [69].

Мы обнаружили [12], что TZD заметно стимулируют транспорт натрия, связанный с бикарбонатом, в изолированных PT кроликов, крыс и людей.TZD активируют как котранспортер бикарбоната натрия (NBCe1), так и обменник натрия / протона (NHE3) через путь PPAR γ / Src / EGFR / ERK. Однако у мышей TZD не смогли стимулировать транспорт PT как in vivo, так и in vitro. Это соответствует предыдущему отчету

.

Смотрите также