Тромбофилия и гемофилия


Тромбофилия и гемофилия: диагностика, рецепты, способы, средства

Многие годы безуспешно боретесь с ГИПЕРТОНИЕЙ?

Глава Института: «Вы будете поражены, насколько просто можно вылечить гипертонию принимая каждый день...

Читать далее »

Таблетки от давления – одно из наиболее востребованных лекарств. На аптечных полках встречаются разнообразные наименования, обладающие различными эффектами. Некоторые медикаменты повышают кровяное давление. Другие приводят к противоположному результату. Разнообразие наименований обуславливается необходимостью подбора компонентов, к которым у больного отсутствует гиперчувствительность. Андипал от давления назначается врачами довольно часто, он относится к новым медицинским разработкам. Эти таблетки от давления предназначаются для его возвращения к нормальным показателям. «Андипал инструкция по применению, при каком давлении пить?» – ознакомившись с этой статьей, вы узнаете ответ.

Гипертония – распространенное заболевание в современном мире. Основными причинами являются регулярные стрессы, сильные эмоциональные нагрузки. Но и малая двигательная активность, увеличенная концентрация соли в пище, чрезмерное употребление спиртных напитков, наследственная склонность также провоцируют развитие гипертонии. Болезнь проявляется преимущественно у женского населения по достижении 40 лет. У мужчин гипертония развивается реже (в этом случае основным фактором, приводящим к гипертонии, является неумеренное распитие алкогольных напитков).

НАШИ ЧИТАТЕЛИ РЕКОМЕНДУЮТ!

Для лечения гипертонии наши читатели успешно используют ReCardio. Видя, такую популярность этого средства мы решили предложить его и вашему вниманию. Подробнее здесь…

Андипал от давления оказывает несколько воздействий одновременно, так как это комбинированное лекарство. Оно предназначено для устранения спазма стенок сосудов, гладкой мускулатуры. Понижает температуру тела, оказывает обезболивающее воздействие. Поэтому используется Андипал авексима от целого комплекса заболеваний (устранение болевого синдрома желудочно-кишечного тракта, мигреней, возвращение температуры организма к оптимальным показателям).

В состав препарата включены следующие компоненты:

  • гидрохлорид папаверина – вещество, устраняющие спазмы гладких мышц (оказывает расслабляющее действие);
  • «Анальгин» (метамизол натрия) – компонент, обладающий обезболивающими свойствами. Устраняет отеки в мягких тканях организма;
  • «Фенобарбитал» – элемент, отвечающий за снятие эмоционально-психического напряжения. Входит в состав множества успокоительных препаратов;
  • «Дибазол» – уменьшает кровяной напор в сосудах.

Андипал авексима от какого заболевания? Последний пункт его состава дает ответ на вопрос: «При каком давлении принимать?». Медикамент необходимо использовать для снижения давления. Принимать при гипотонии нецелесообразно. Дополнительное снижение тона крови в сосудах способствует дальнейшему ухудшению симптомов и самочувствия больного. Возможно появление необходимости госпитализации, произведения реанимационных мероприятий. Андипал как средство – давление повышает или понижает? Ответ однозначный – понижает.

Лекарство действует следующим образом: «Анальгин», попадая в кровь, устраняет болевой синдром. Снимает воспалительные процессы. Уменьшает отеки в мягких тканях, провоцирующие рост температуры, ухудшение самочувствия, потерю работоспособности. Папаверина гидрохлорид ликвидирует спазматические сокращения гладкой мускулатуры стенок кровеносных сосудов и желудочно-кишечного тракта. Дает расслабление. Расширяет артерии, улучшая проходимость крови, снимая нагрузку.

Действие «Дибазола» заключается в уменьшении давления крови в сосудах головного мозга и артериях организма. Частота сердечного пульса сокращается. Кровоток замедляется. Дыхание приходит в норму. «Фенобарбитал» устраняет излишнюю нагрузку на нервную систему. Входит в состав множества успокоительных лекарств.

Андипал – инструкция по применению при повышенном давлении

Андипал в качестве лекарства рекомендуется принимать при:

  • гипертонии;
  • мигренях, вызванных возросшим кровяным тоном;
  • спазматических сокращениях гладкой мускулатуры кишечника и артерий.

Как принимать лекарство? Пить Андипал необходимо дважды (либо трижды) в сутки. Дозировка составляет одну-две таблетки. Детям рекомендуется употребление небольшой дозы. Взрослым допускается прием увеличенных дозировок (в зависимости от тяжести недуга). Таблетку нужно обильно запить чистой водой (температура жидкости не должна превышать либо быть меньше комнатной). Перед тем как пить лекарство, пройдите обследование на предмет повышенной чувствительности к веществам медикамента. Инструкция по применению при высоком давлении обязательна к ознакомлению.

Лекарство отпускается в аптеках без врачебного рецепта. Доступность медикаментозного средства внушает иллюзию о его безопасности. Многие считают, что использование «Андипала» в лечебных целях не несет опасности больному. Но это ошибочное мнение.

Врачебный осмотр поможет определить оптимальную дозировку препарата, достаточную для эффективного лечения симптомов. Его применение без осмотра больного доктором и консультаций чревато негативными последствиями для здорового функционирования организма. Больной может не знать о предрасположенности к аллергическим реакциям на определенные вещества, возможных проблемах со здоровьем, делающих использование препарата нежелательным, а иногда и опасным.

Противопоказания

Принимать от гипотонии запрещается. Усиленное уменьшение кровяного давления спровоцирует значительное ухудшение состояния больного.

Возможно усиление головокружения, ухудшение зрения (окружающие объекты теряют четкость очертаний, образуется «пелена», мешающая видеть окружающую обстановку). Появляется тошнота, с вероятным переходом в рвоту (независимо от наличия или отсутствия приема пищи). Интенсивность головных болей усиливается. Появляется мигрень. Срок действия исчисляется минутами, часами. Существуют дополнительные противопоказания:

  • болезнь крови (гемофилия, анемия, нарушение свертываемости, гемобластоз, лейкемия и т. п.);
  • глаукома (все формы заболевания);
  • расстройства ритма сердцебиения (аритмия);
  • непроходимость желудочно-кишечного тракта;
  • болезни печени, почек;
  • наследственные расстройства обмена пигментов (порфирия);
  • гиперчувствительность к веществам, входящим в лекарственный состав (аллергия).

Женщинам, вынашивающим ребенка, применение медикамента запрещается (сроки беременности не имеют значения). Клинические исследования выявили пагубное влияние веществ, содержащихся в препарате, на развитие нервной системы ребенка во время его внутриутробного созревания. Применение этого средства во время беременности чревато патологическими отклонениями нервной системы младенца (отставание в развитии, расстройство речевого аппарата, органов чувств).

Побочные эффекты заключаются в ощущении тошноты. Может ухудшиться функционирование желудочно-кишечного тракта (запоры). Ослабление защитных возможностей крови. Ухудшение свертываемости (чрезмерное разжижение). Нарушения работы центральной нервной системы (падение тонуса мускулатуры, уменьшение двигательной активности, депрессивное состояние, вялость, раздражительность). Аллергические реакции на компоненты препарата, переходящие в анафилактический шок.

Взаимодействие с другими веществами

Под влиянием компонентов «Андипала» препараты, содержащие этанол, усиливают угнетающее воздействие на ЦНС. Поэтому нельзя использовать препарат вкупе с алкоголем. Прием лекарства с другими успокоительными, обезболивающими средствами оказывает эффект синергии (взаимное усиление друг друга).

Отзывы пациентов подтверждают эффективность медикаментозного средства в лечении гипертонии (при наличии врачебных консультаций и соблюдении рекомендаций по приему).

Originally posted 2017-06-26 13:12:49.

Густая кровь: причины и лечение

Все знают о том, что профилактика патологий сердечно-сосудистой системы способна предотвратить многие опасные заболевания, но обращают мало внимания на такой важный момент, как показатели вязкости крови. А ведь от состояния этой жизненной среды зависят абсолютно все процессы, протекающие в клетках и органах нашего организма. Ее главная функция заключается в транспортировке дыхательных газов, гормонов, питательных и многих других веществ. При изменении свойств крови, которые заключаются в ее сгущении, закислении или повышении уровня сахара и холестерина, транспортная функция существенно нарушается и окислительно-восстановительные процессы в сердце, сосудах, головном мозге, печени и других органах протекают ненормально.

Именно поэтому в профилактические мероприятия по предупреждению заболеваний сердца и сосудов обязательно должен включаться регулярный мониторинг показателей вязкости крови. В этой статье мы ознакомим вас с причинами густой крови (синдрома повышенной вязкости крови, или гипервискозного синдрома), симптомами, осложнениями, способами диагностики и лечения. Эти знания помогут вам предупредить не только многие заболевания сердечно-сосудистой системы, но и их опасные осложнения.

Что такое густая кровь?

Кровь состоит из плазмы (жидкой части) и форменных элементов (клеток крови), которые и определяют ее густоту. Уровень гематокрита (гематокритное число) определяется соотношением между этими двумя средами крови. Вязкость крови повышается при повышении уровня протромбина и фибриногена, но может провоцироваться и повышением уровня эритроцитов и других форменных элементов крови, гемоглобина, глюкозы и холестерина. Т. е. при густой крови гематокрит становится выше.

Такое изменение формулы крови называют синдромом повышенной вязкости крови, или гипервискозным синдромом. Единых показателей нормы вышеописанных параметров не существует, т. к. они изменяются с возрастом.

Увеличение вязкости крови приводит к тому, что некоторые кровяные клетки не могут полноценно выполнять свои функции, а некоторые органы перестают получать необходимые им вещества и не могут избавляться от продуктов распада. Кроме этого, густая кровь хуже проталкивается по сосудам, склонна к образованию тромбов, и сердцу приходиться прикладывать большие усилия для ее перекачивания. В итоге оно быстрее изнашивается, и у человека развиваются его патологии.

Выявить повышенную густоту крови можно при помощи общего анализа крови, который покажет возрастание гематокрита, вызванного повышением уровня форменных элементов и гемоглобина. Такой результат анализа обязательно насторожит врача, и он проведет необходимые мероприятия для выявления причины и лечения синдрома повышенной вязкости крови. Такие своевременные меры способны предупредить развитие целого букета заболеваний.

Почему кровь становится густой?

Кровь — основа жизнедеятельности организма, от ее вязкости и состава зависят все процессы, протекающие внутри него.

Вязкость крови человека регулируется целым рядом факторов. Наиболее часто предрасполагающими факторами для развития синдрома повышенной вязкости крови становятся:

  • повышенная свертываемость крови;
  • увеличение количества эритроцитов;
  • увеличение количества тромбоцитов;
  • повышение уровня гемоглобина;
  • обезвоживание;
  • плохое усвоение воды в толстом кишечнике;
  • массивные кровопотери;
  • закисление организма;
  • гиперфункция селезенки;
  • дефицит ферментов;
  • нехватка витаминов и минералов, которые участвуют в синтезе гормонов и ферментов;
  • облучение;
  • большое количество потребляемого сахара и углеводов.

Обычно повышенная вязкость крови вызывается одним из вышеперечисленных нарушений, но в некоторых случаях состав крови изменяется под воздействием целого комплекса факторов.

Причинами подобных нарушений становятся такие заболевания и патологии:

  • пищевые токсикоинфекции и заболевания, сопровождающиеся диареей и рвотой;
  • гипоксия;
  • некоторые формы лейкоза;
  • антифосфолипидный синдром;
  • полицитемия;
  • сахарный и несахарный диабет;
  • заболевания, сопровождающиеся повышением уровня белка в крови (макроглобулинемия Вальденстрема и др.);
  • миелома, AL-амилоидоз и другие моноклональные гаммапатии;
  • тромбофилия;
  • надпочечниковая недостаточность;
  • гепатит;
  • цирроз печени;
  • панкреатит;
  • варикозная болезнь;
  • термические ожоги;
  • беременность.

Симптомы

Густая кровь затрудняет кровоток и способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Симптомы синдрома повышенной вязкости крови во многом зависят от клинических проявлений того заболевания, которым он был вызван. Иногда они носят временный характер и исчезают самостоятельно после устранения спровоцировавших их причин (например, обезвоживания или гипоксии).

Основными клиническими признаками густой крови являются такие симптомы:

  • сухость во рту;
  • быстрая утомляемость;
  • частая сонливость;
  • рассеянность;
  • выраженная слабость;
  • депрессивное состояние;
  • артериальная гипертензия;
  • головные боли;
  • тяжесть в ногах;
  • постоянно холодные ноги и руки;
  • онемение и покалывание в участках с нарушенной микроциркуляцией крови;
  • узелки на венах.

В некоторых случаях синдром повышенной вязкости крови протекает скрыто (бессимптомно) и обнаруживается только после оценки результатов анализа крови.

Осложнения

Синдром повышенной вязкости крови не является заболеванием, но при наличии серьезных патологий может вызывать тяжелые и грозные осложнения. Чаще кровь сгущается у людей пожилого возраста, но в последние годы этот синдром все чаще выявляется у лиц среднего возраста и молодых. По данным статистики, густая кровь чаще наблюдается у мужчин.

Самыми опасными последствиями синдрома повышенной вязкости крови становятся склонность к тромбообразованию и тромбозы. Обычно тромбируются мелкокалиберные сосуды, но сохраняется повышенный риск того, что тромб перекроет коронарную артерию или сосуд головного мозга. Такие тромбозы вызывают острый некроз тканей пораженного органа, и у больного развивается инфаркт миокарда или ишемический инсульт.

Другими последствиями густой крови могут стать такие заболевания и патологические состояния:

  • гипертоническая болезнь;
  • атеросклероз;
  • кровоточивость;
  • внутримозговые и субдуральные кровотечения.

Степень риска возникновения осложнений синдрома повышенной вязкости крови во многом зависит от основной причины его развития. Именно поэтому главная цель лечения этого состояния и профилактики его осложнений — устранение основного заболевания.

Диагностика

Для выявления синдрома повышенной вязкости крови назначаются такие лабораторные анализы:

  1. Общий анализ крови и гематокрит. Позволяет установить количество форменных элементов крови, уровень гемоглобина и их соотношение с общим объемом крови.
  2. Коагулограмма. Дает представление о состоянии системы гемостаза, свертываемости крови, длительности кровотечения и целостности сосудов.
  3. АЧТВ. Позволяет оценить эффективность внутреннего и общего пути свертывания. Направлен на определение уровня содержания в крови плазменных факторов, ингибиторов и антикоагулянтов.

Медикаментозное лечение

Основная цель лечения синдрома повышенной вязкости крови направлена на терапию основного заболевания, которое послужило причиной густоты крови. В комплексную схему медикаментозной терапии включают антиагреганты:

  • Аспирин;
  • Кардиопирин;
  • Кардиомагнил;
  • Тромбо АСС;
  • Магнекард и др.

При повышенной свертываемости крови в комплекс медикаментозного лечения могут включаться антикоагулянты:

  • Гепарин;
  • Варфарин;
  • Фрагмин и др.

Препараты для разжижения крови подбираются индивидуально для каждого пациента и только после исключения противопоказаний к их применению. Например, при миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема и других моноклональных гаммапатий антикоагулянты абсолютно противопоказаны.

При синдроме повышенной вязкости крови, который сопровождается склонностью к кровотечениям, назначаются:

  • плазмаферез;
  • трансфузии тромбоцитарной массы;
  • симптоматическая терапия.

Диета

Густота крови может корректироваться соблюдением определенных правил питания. Учеными отмечено, что кровь становится гуще, если в ежедневный рацион входит недостаточное количество аминокислот, белков и ненасыщенных жирных кислот. Именно поэтому в рацион человека с густой кровью должны включаться такие продукты:

  • нежирные сорта мяса;
  • морская рыба;
  • яйца;
  • морская капуста;
  • молочные продукты;
  • оливковое масло;
  • льняное масло.

Откорректировать состав крови могут помочь продукты, способствующие разжижению крови:

НАШИ ЧИТАТЕЛИ РЕКОМЕНДУЮТ!

Для лечения гипертонии наши читатели успешно используют ReCardio. Видя, такую популярность этого средства мы решили предложить его и вашему вниманию. Подробнее здесь…

  • имбирь;
  • корица;
  • сельдерей;
  • артишок;
  • чеснок;
  • лук;
  • свекла;
  • огурцы;
  • помидоры;
  • семечки подсолнечника;
  • кешью;
  • миндаль;
  • горький шоколад;
  • какао;
  • виноград темных сортов;
  • красная и белая смородина;
  • вишня;
  • клубника;
  • цитрусовые;
  • инжир;
  • персики;
  • яблоки и др.

При повышенной вязкости крови больному необходимо следить за витаминным балансом. Эта рекомендация относится к продуктам, содержащих большое количество витамина С и К. Их переизбыток способствует повышению вязкости крови, и поэтому их поступление в организм должно соответствовать дневной норме. Также негативно сказывается на составе крови недостаток витамина Е, и поэтому в рацион обязательно должны включаться пищевые добавки или продукты, которые богаты токоферолами и токотриенолами (брокколи, зеленые листовые овощи, бобовые, сливочное масло, миндаль и др.).

Из описанных выше продуктов можно составить разнообразное меню. Каждый человек, столкнувшийся с проблемой густой крови, сможет включить в свой рацион вкусные и полезные блюда.

Существует и перечень продуктов, которые способствуют повышению вязкости крови. К ним относят:

  • соль;
  • мясо жирных сортов;
  • сало;
  • сливочное масло;
  • сливки;
  • гречка;
  • бобовые;
  • ливер;
  • почки;
  • печень;
  • мозги;
  • красный перец;
  • редька;
  • кресс-салат;
  • репа;
  • краснокочанная капуста;
  • редис;
  • ягоды фиолетового цвета;
  • бананы;
  • манго;
  • грецкие орехи;
  • светлый виноград;
  • гранат;
  • базилик;
  • укроп;
  • петрушка;
  • белый хлеб.

Эти продукты можно не полностью исключать из рациона, а просто ограничивать их потребление.

Питьевой режим

О вреде обезвоживания известно многое. Недостаток воды сказывается не только на работе органов и систем, но и на вязкости крови. Именно обезвоживание часто становится причиной развития синдрома повышенной вязкости крови. Для его предупреждения рекомендуется ежедневно выпивать не менее, чем 30 мл чистой воды на 1 кг веса. Если по какой-то причине человек не пьет простую воду, а заменяет ее чаем, соками или компотами, то объем потребляемой жидкости должен быть выше.

Вредные привычки и лекарственные препараты

Курение и прием алкогольных напитков способствует значительному сгущению крови. Именно поэтому людям с густой кровью рекомендуется отказаться от этих вредных привычек. Если человек не может самостоятельно справиться с этими пристрастиями, то ему рекомендуется воспользоваться одной из методик лечения никотиновой зависимости или алкоголизма.

Негативно сказывается на составе крови и длительный прием некоторых лекарственных препаратов. К ним относят:

  • мочегонные средства;
  • гормональные препараты;
  • оральные контрацептивы;
  • Виагру.

При выявлении сгущения крови рекомендуется обсудить с врачом возможность их дальнейшего применения.

Гирудотерапия

Гирудотерапия является одним из эффективных способов разжижения густой крови. В состав слюны пиявок, которую они после присасывания впрыскивают в кровь, входит гирудин и другие ферменты, способствующие разжижению крови и препятствующие образованию тромбов. Эта методика лечения может назначаться после исключения некоторых противопоказаний:

  • тромбоцитопения;
  • гемофилия;
  • выраженная гипотония;
  • кахексия;
  • тяжелые формы анемии;
  • злокачественные опухоли;
  • геморрагические диатезы;
  • беременность;
  • кесарево сечение, выполненное три-четыре месяца назад;
  • детский возраст до 7 лет;
  • индивидуальная непереносимость.

Народные методы

Синдром густой крови можно лечить при помощи народных рецептов, основанных на свойствах лекарственных растений. Перед использованием таких методик фитотерапии рекомендуется проконсультироваться с врачом и убедиться в отсутствии противопоказаний.

Для разжижения густой крови могут применяться такие народные рецепты:

  • настойка таволги (или лобазника);
  • фитосбор из равных частей донника желтого, цветов клевера лугового, травы таволги, корней валерианы, мелиссы, узколистного кипрея и плодов боярышника;
  • настой коры вербы;
  • настой цветов каштана конского;
  • настой крапивы;
  • настойка мускатного ореха.

Густая кровь негативно сказывается на состоянии сердечно-сосудистой и других систем организма. В некоторых случаях повышение ее вязкости может устраняться самостоятельно, но чаще такое нарушение ее состояния вызывается различными заболеваниями и патологиями. Именно поэтому выявление синдрома повышенной вязкости крови никогда не должно оставаться без внимания. Лечение основного заболевания, вызвавшего сгущение крови, и включение в основной план терапии методов по разжижению крови поможет вам избавиться от развития и прогрессирования многих тяжелых осложнений. Помните об этом и будьте здоровы! Видео версия статьи:

Тромбофилия: возникновение, генетическая составляющая, виды, лечение, риски

Тромбофилия характеризуется повышенным тромбообразованием там, где это совсем не нужно. Это может приводить к довольно серьезным состояниям, способным повлечь смерть больного. Например, инфаркт миокарда, инфаркт легкого, ТЭЛА (тромбоэмболия легочной артерии) могут стать следствием тромбофилии.

Известно, что при нормальном функционировании систем свертывания и противосвертывания наша кровь остается в жидком состоянии, течет по сосудам, обогащает необходимыми веществами ткани всех органов и уносит оттуда продукты метаболизма. Если в организме все благополучно, обе системы работают слаженно, их факторы находятся на нужном уровне, то  агрегатное состояние крови пребывает в оптимальном режиме и внутрисосудистого свертывания не происходит так же, как и неконтролируемых кровотечений.

Повреждения сосудистой стенки при травмах, операциях, а также состояния, протекающие без нарушения целостности эндотелия, но с повышенным свертыванием крови по другой причине, включают свертывающую систему, которая обеспечивает образование тромба. Однако, сделав свое дело при кровотечениях, система свертывания должна передать работу противосвертывающей системе, которая уберет ненужные сгустки и приведет в норму стенку сосуда. А в нормальном состоянии кровь вообще не должна сворачиваться внутри сосуда, но почему-то это не всегда так. Почему? Вот тут-то и пора вспомнить о тромбофилии — виновнице периодически возникающих тромбозов, опасных для жизни человека.

Тромбофилия может быть запрограммированной

Известно, что многие формы этого заболевания  имеют врожденный характер, стало быть, они первоначально были определены генетическим кодом еще до рождения человека, где, однако, следует различать:

  • Генетическую предрасположенность, когда болезнь может себя и не проявить, если не будет факторов, запускающих  механизм ее развития;
  • Болезнь, возникающая впервые в результате мутации генов на раннем этапе эмбрионального развития, в дальнейшем становится наследственной и может передаваться потомству;
  • Наследственное заболевание, обусловленное геномной и структурной мутацией хромосом в предыдущих поколениях и передаваемое потомству по наследству. Впрочем, здесь играет роль, в каком состоянии находится ген болезни: доминантном или рецессивном (полиморфизм генов). В доминантном – патология вылезет наружу в любом случае, будь то гомо- или гетерозигота. Рецессивное же состояние гена способно проявлять себя лишь тогда, когда встречаются два слабых аллеля, которые образуют гомозиготу.

Что касается гетерозиготных организмов, имеющих патологический ген в рецессивном состоянии, то они в большинстве случаев не только не страдают от этого, но иной раз оказываются более устойчивыми и жизнеспособными по сравнению с нормальными особями. Однако полиморфизм генов (альтернативные варианты генов – патологического и нормального) при различных болезнях проявляет себя по-разному и в каждом конкретном случае требует изучения. Касательно тромбофилии учеными проведены и продолжают проводиться исследования, позволяющие рассчитать степень риска тромбозов при полиморфизме того или иного гена.

Чтобы читателю был более понятен механизм формирования врожденной тромбофилии, следует подробнее рассмотреть некоторые генетические аспекты, как, например, понятие «генная мутация».

Мутация генов

На деле гены оказались не такими уж стабильными, данными раз и навсегда. Гены меняются с различной частотой (от 10-2 до 10-5 в среднем), что приводит к появлению новых признаков, кстати, не всегда полезных. Это и есть мутация, и в случае с тромбофилией она справедливо считается вредной.

К мутации генов, а, следовательно, к повышенной частоте встречаемости наследственных заболеваний могут подтолкнуть некоторые факторы, концентрация которых последнее время заметно увеличивается. Возникновению аллелей, негативно влияющих на здоровье организма, способствует деятельность самого человека:

  1. Техногенные катастрофы:
  2. Загрязнение окружающей среды (пестициды, различные виды топлива, бытовая химия);
  3. Применение лекарственных средств, пищевых добавок, генетически модифицированных продуктов питания;
  4. Радиационное излучение.

Мутагенез – случайный процесс, поскольку заранее нельзя предугадать, какой ген в неблагоприятных (или благоприятных?) условиях изменится. И в какую сторону – тоже неизвестно. Мутационный процесс происходит сам по себе, меняя наследственные свойства и, на примере тромбофилии, можно утверждать, что не всегда в лучшую сторону.

Полиморфизм генов и его значение в акушерской практике

Такое состояние, как беременность, заметно провоцирует тромбогенные сдвиги, особенно, если имеет место предрасположенность или наследственное заболевание, поэтому женщине при планировании пополнения в семье хорошо бы выяснить свою родословную. В настоящее время найдены гены тромбофилии, способствующие развитию тромбозов при беременности, в родах и послеродовом периоде, где самыми значимыми считаются следующие:

  • Полиморфизм генов фактора протромбина FII (G20210A) ведет к бесплодию, нарушению внутриутробного развития и даже гибели плода, гестозам, тромбоэмболиям и тромбозам, инфаркту миокарда (ИМ) и ишемической болезни сердца (ИБС);
  • Полиморфизм генов фактора Лейдена FV (G1691A) при беременности имеет большое значение, поскольку способен провоцировать выкидыши и отрицательно влиять на плод, а, кроме этого, может стать причиной ИМ; ишемического инсульта, тромбоэмболии;
  • Мутация генов PAI-1 (SERPINE1) снижает активность всей противосвертывающей системы, поэтому считается одним из главных ее компонентов;
  • Конкретная роль мутации гена MTHFR C677T именно в тромбообразовании до конца не выяснена, хотя занимаются этой проблемой уже более 10 лет, однако то, что она влияет на сосуды, повреждает их и тем самым способствует образованию сгустка, уже имеет подтверждение в научных кругах.

Эти и другие факторы (гены ITGA2, ITGB3, мутация которых детерминирует усиленную агрегацию тромбоцитов, аномалии FGB — фибриногена, дефицит АТIII – антитромбина III, недостаток белков С и S) относят к наследственной патологии и считают маркерами тромбофилии.

Тромбозы и тромбоэмболии – очень страшная вещь при беременности, они дают высокий процент материнской смертности и гибели плода, поэтому принятые заранее меры будут нелишними. Роды при тромбофилии, как правило, всегда преждевременны (35-37 недель).

Иметь свою генетическую карту было бы полезно и другим людям. Хотя бы для профилактики осложнений усиленного образования тромбов (инфаркты, ТЭЛА и др.). Однако пока определение генетических маркеров получило широкое распространение в кардиологии да в акушерской практике, где основанием для назначения анализа на тромбофилию являются:

  1. Планирование беременности;
  2. Тромбозы в прошлом;
  3. Наличие тромбозов, тромбоэмболий и смертельных случаев от них в семье;
  4. Выкидыши, бесплодие.

Кроме акушерства, где имеется самый высокий риск развития патологии, создающий экстремальные условия и требующий неотложных мер, кардиогенетика позволяет избежать тромботических осложнений в хирургии (травмы, операции), онкологии (химиотерапия) и, конечно, в самой кардиологии (ИБС, инфаркты миокарда и головного мозга, артериальная гипертензия), где помимо этого, дополнительную группу риска могут составлять:

  • Пациенты, имеющие варикозное расширение вен нижних конечностей;
  • Изрядно упитанные люди;
  • Женщины, принимающие гормональные оральные контрацептивы;
  • Люди, занятые на тяжелых физических работах.

Кардиогенетика позволяет найти генетические аномалии генов системы гемостаза, их полиморфизм, а, следовательно, предрасположенность к тромбозам путем проведения сложного  анализа на молекулярно-генетическом уровне, который обычно производится с помощью ПЦР-диагностики (полимеразная цепная реакция).

Формы и группы тромбофилий

Кроме врожденной патологии, понятно, что есть еще и приобретенная, причины которой кроются в тех же неблагоприятных факторах окружающей среды, применении некоторых лекарственных препаратов, увлечении биодобавками и очень большими и красивыми дарами садов и огородов (а попросту генной инженерии), привезенными из отдельных стран дальнего зарубежья, где они не запрещены.

Тем не менее, и наследственная, и врожденная  патология противосвертывающей системы имеет одну суть – изменение свойств крови, нарушающее гемостаз и приводящее к тромбозам и тромбоэмболиям. В связи с этим в  группе гематогенных тромбофилий выделяют формы, причинами которых  являются различные изменения соотношения коагулянтов и ингибиторов, а также другие факторы, влияющие на систему гемостаза.

Нарушение реологических свойств крови характеризуется снижением кровотока в капиллярном русле, увеличением эритроцитов свыше 5,5 х 1012/л и патологическим состоянием красных кровяных телец. К этой группе заболеваний относятся:

  1. Эритремия (полицитемия), эритроцитозы;
  2. Сгущение крови и другие случаи повышения гематокрита;
  3. Парапротеиинемия (миеломная болезнь и др.), сопровождаемая повышением вязкости крови, или гиперфибриногенемия, возникающая по той же причине и весьма опасная для беременных и плода;
  4. Инфаркты и тромботические кризы, вызванные нарушением движения  крови из-за измененной структуры и внешнего вида красных кровяных телец.

Патологические изменения, нарушение функциональных способностей и повышенное содержание кровяных пластинок объединяет гипертромбоцитозы, полученные по наследству, и гиперагрегацию, приобретенную в процессе жизни. Они возникают на фоне:

  • Злокачественных опухолей;
  • Чрезмерной продукцией фактора Виллебранда в сосудистых стенках;
  • Уменьшенного содержания стимулятора производства простациклина, представляющего собой мощный ингибитор агрегации тромбоцитов;
  • Перенасыщения стимулирующими компонентами плазмы или, наоборот, их дефиците (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура).

Недостаток или аномальное состояние естественных антикоагулянтов (белки С и S, антитромбин III, компоненты фибринолитической системы) или высокое содержание их ингибиторов так же представляют собой отдельную форму гематогенной тромбофилии.

Кроме этого, в отдельные группы выделены врожденные аномалии фибриногена (дисфибриногенемия) и тромбофилии иммуногуморального происхождения, к которым отнесен антифосфолипидный синдром (АФС), обусловленный высокой концентрацией в крови антител к фосфолипидам (антикардиолипин, «волчаночный» антикоагулянт).

Особняком стоят ятрогенные тромбофилии, которые связаны непосредственно с лечением (неконтролируемым или некомпенсируемым).

Когда не хватает AT III или протеинов С и S

Недостаточное количество антитромбина III, удельный вес которого в норме составляет порядка 80% всей антикоагуляционной (антитромбиновой) активности, передается с аутосомой по наследству или приобретается вторично в результате угнетения его продукции либо избыточного потребления при коагуляции (или чрезмерной активации). Это можно наблюдать в случаях:

  1. ДВС-синдрома;
  2. Беременности, особенно  с токсикозом, и у носителей  второй группы крови по системе АВ0 – А(II);
  3. После оперативных вмешательств, при которых, так или иначе, но целостность сосудистой стенки нарушается;
  4. Некоторых видов новообразований;
  5. Длительной антикоагулянтной терапии;
  6. Болезни Бехчета;
  7. Приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК).

Основные симптомы недостатка АT III, конечно же, тромбозы, проявляющиеся по-разному. Крайне тяжелая форма дефицита не дает дожить даже до подросткового возраста. Она характеризуется:

  • Постоянными рецидивами образования тромбов в периферическом и висцеральном венозном русле, в сосудах сердца и головного мозга;
  • Тромбоэмболиями (легочная артерия).

Несколько лучше выглядит менее тяжелая, но все же неблагоприятная,  форма,  возникающая позже, к годам 15-25, которая, однако, также протекает с инфарктами в любых органах, а в легких и миокарде – в первую очередь;

Для пограничной формы возникающие спонтанно тромбозы не характерны, но при определенных обстоятельствах (неподвижность тела, незадолго до родов и после них, послеоперационный период, травмы) появляется высокий риск развития ТЭЛА.

Потенциальная форма практически не имеет самопроизвольных тромбозов, а ее проявление всегда связанно с условиями, предрасполагающими к заболеванию. Например, та же беременность при такой разновидности станет причиной дебюта болезни.

Основное лечение данной формы тромбофилии – заместительное. В этом качестве лучше всего подходят  трансфузии АТ III-концентрата и плазмы свежезамороженной, так как гепарин дает очень слабый эффект. Кроме этого, назначаются гормоны, тромболитики, препараты снижающие ПТИ (протромбиновый индекс).

Недостаток белков С и S, которые продуцируются в печени с участием витамина К, по своим характеристикам очень напоминает дефицит АТ III. Может быть наследственным или вторичным (болезни печени, механическая желтуха, недостаток витамина К, длительное использование антикоагулянтов в больших дозах). Для этой патологии свойственны симптомы политромботического синдрома (тромбозы возникают и в венозных, и в артериальных сосудах).

Клинические проявления дефицита протеинов выражаются:

  1. Некрозами кожи;
  2. Гангреной, локализованной в любых местах, иногда между собой ничем не связанных (от губ и ушей до мошонки и молочных желез);
  3. Злокачественной пурпурой новорожденных, стартом для  которой стал ДВС-синдром при врожденной нехватке протеина С.

Диагностика патологии заключается в определении концентрации в плазме соответствующих белков (С и S).

Лечебная тактика: ликвидация причин патологии, трансфузии свежезамороженной плазмы, введение гепарина и концентратов данных белков.

Аномальные состояния протромбина, фактора Лейдена (FV) и фибриногена,  нарушение фибринолиза

Патология, формирующаяся в результате наследственной аномалии фактора Лейдена (резистентность активированного FV к протеину С), встречается нередко и выражается склонностью к тромбозам (рецидивирующим).

Аномалии фибриногена, возникающие на молекулярном уровне, также принадлежат к наследственной патологии и также проявляются усиленным тромбообразованием, однако для них очень свойственно сочетание двух, казалось бы, противоположных явлений: тромбофилия и гипокоагуляция с удлинением свертывания и/или замедленным фибринолизом.

Нарушения фибринолиза тоже можно представить в виде двух вариантов: наследственного (нарушение продукции активатора плазминогена или его самого, молекулярные аномалии) и приобретенного либо вторичного дефицита, свойственного для диссеминированного внутрисосудистого свертывания, массивных тромбозов, лечения препаратами, стимулирующими фибринолиз. Провокаторами такой формы тромбофилии могут стать:

  • Повреждение эндотелия в результате травм и оперативных вмешательств;
  • Беременность у женщины, имеющей предрасположенность или в силу других причин, роды.

Лечение плазмозамещающее, сочетающееся с инфузиями гепарина и плазминогена, активация фибринолиза. Для профилактики тромбозов – назначение анаболических гормонов.

АФС — синдром, заслуживающий особого внимания

Сравнительно недавно об антифосфолипидном синдроме (АФС) практически ничего не знали. Распознается он с трудом, часто сопутствует вирусным и иммунным процессам, хотя первичный может возникать и на пустом месте без всяких предпосылок.

Появление в крови «волчаночных» антикоагулянтов приводит к повреждению фосфолипидных мембран оболочек клеток (сосудистой стенки, тромбоцитов) и нарушению взаимовлияния факторов свертывания. Кроме этого, «волчаночным» антикоагулянтам принадлежат способности:

  1. Влиять на противоагрегационные свойства стенок сосудов и тромборезистентность, снижая их;
  2. Препятствовать инактивации тромбина тромбомодулином;
  3. Уменьшать продукцию в сосудистой стенке активаторов фибринолиза и простациклина;
  4. Усиливать самопроизвольную агрегацию кровяных пластинок.

По причине таких изменений возникает ответная реакция гемостаза, которая проявляется одновременным присутствием абсолютно разных симптомов: кровоточивости и тромбоэмболий, что приводит к ДВС-синдрому, нарушению кровообращения в головном мозге или других органах (почки).

В настоящее время антифосфорному синдрому особое значение придают гинекологи, поскольку, как оказалось, он является причиной многих бед женщин, пытающихся в течение нескольких лет завести ребенка. Однако попытки часто заканчиваются выкидышами или мертворождением по причине тромбозов плацентарных сосудов. Кроме этого, АФС нередко проявляется положительной реакцией на сифилис, заставляющей человека изрядно поволноваться.

Ведущие симптомы  антифосфолипидного синдрома можно представить следующим образом:

  • Рецидивирующий тромбоз, возникающий в сосудах органов (легкие, почки, печень, головной мозг) и магистральных сосудах;
  • Нарушение микроциркуляции с кровоточивостью;
  • Усиление спонтанных агрегационных способностей кровяных пластинок, которое может проявляться тромбоцитопенией или идти без нее;
  • Нарушение кровотока в микроциркуляторном русле головного мозга, влекущее церебральные и нервно-психические расстройства (частая головная боль, частичная потеря подвижности конечностей, очаговая ишемия мозга, неврастения);
  • Изменение со стороны крови (повышение СОЭ и иммунологических показателей).

Теперь уже многим женщинам назначают обследование с целью выявления АФС, а имеющим отягощенный акушерский анамнез оно показано тем более. Диагностика АФС основывается на определении титра специфических антител и параметров коагулограммы.

Лечебные мероприятия зависят от формы антифосфолипидного синдрома (первичный или вторичный) и предусматривают: плазмозамену, назначение дезагрегантов (аспирин, курантил), антикоагулянтов (гепарин), гормонов (преднизолон) и др.

Беременных женщин с АФС лечат гинекологи, придерживаясь разработанных схем для каждого месяца беременности. Кроме того, назначается особая диета, позволяющая влиять на свертываемость крови и снижать ее.

Будущие мамочки должны ограничить употребление таких полезных в других случаях продуктов, как капуста белокочанная, бананы, ягоды шиповника, клюквы и рябины, грецкие орехи, шпинат, укроп и петрушка. О сале и жирном мясе лучше вообще забыть. А помнить следует о том, что морепродукты, свекла, гранат, лимоны, томаты, вишня, малина снижают свертываемость крови. Нелишним будет использование народных рецептов. Говорят, что мед с подсолнечным маслом (1 ч. ложка масла + 1 ст. ложка меда каждый день) также препятствуют усиленному тромбообразованию.

Обмен веществ и тромбоэмболия

При многих заболеваниях врач назначает коагулограмму, хотя  некоторым пациентам совсем непонятны подобные действия. А, между тем, большинство хронических патологических процессов обусловлено наследственными или приобретенными нарушениями обмена веществ, которые, в конечном итоге, способны привести к довольно серьезным осложнениям. Почему столь большого внимания удостоены повышенные значения липидного обмена — холестерин и липидный спектр (гиперхолестеринемия)? Почему сахарный диабет находится на особом положении среди других заболеваний?  А все потому, что они указывают на высокий риск развития сердечно-сосудистой патологии, для которых следствием являются тромбозы, тромбоэмболии, инфаркты, облитерирующие артериальные заболевания.

Кроме этих показателей, весьма опасным считается нарушение обмена серосодержащих аминокислот, к которым относятся гомоцистеин и метионин. Нарушение метаболизма этих строителей белков называется гипергомоцистеинемией (ГГЦ), которая может быть первичной (генетически обусловленной) или вторичной  (приобретенной, симптоматической). Врожденная ГГЦ проявляется в детском или подростковом возрасте, в то время как приобретенная характерна для более старших людей.

Научно доказано, что присутствие гипергомоцистеинемии всегда указывает на существенный риск возникновения и прогрессирующего течения облитерирующих заболеваний артерий и тромбозов сосудов.

Основным методом диагностики метаболических тромбофилий является определение значений гомоцистеина в крови и моче больного. Уровень данного показателя заметно повышается, если провести пробу с нагрузкой метионином, которым богаты молочные продукты. Помимо этого,  диагностические мероприятия предусматривают всестороннее обследование пациента (ЭКГ, УЗИ, биохимический анализ крови и другие исследования в зависимости от клинической картины заболевания).

Лечение метаболических тромбофилий следует начинать с диеты, которая ограничивает потребление продуктов, содержащих в большом количестве серосодержащие аминокислоты, а в первую очередь, это молоко и все то, что из него можно сделать, затем мясо, рыба, бобовые, соя.  При всем этом, больной должен настроиться на длительный прием витаминов группы В, комбинированных препаратов (Магне-В6) и фолиевой кислоты.

Лечение приводит к тромбозам?

Побочное действие многих лекарственных средств проявляется в развитии склонности крови к усиленному образованию тромбов. Подобными качествами обладают, например, контрацептивы-эстрогены, отдельные группы цитостатиков. Как ни парадоксально, но этот перечень можно пополнить гепарином, который у некоторых больных стимулирует спонтанное склеивание кровяных пластинок (гепариновая тромбофилия с рикошетными тромбозами), и тромболитиками (в больших дозах), истощающими плазминовую систему и усилиливающими тромбообразование за счет агрегации.

Возникающая на 2-3 день лечения гепарином тромбоцитопения, называется ранней. Поздняя появляется приблизительно через 1-1,5 недели,  отличается более яркой симптоматикой (кровоточивость и тромбозы одновременно), напоминающей тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.

Во избежание нежелательных последствий подобной терапии, следует помнить о профилактике и применение гепарина и тромболитиков комбинировать с антиагрегантами (ацетилсалициловой кислотой, тиклидом и др.). Важно помнить, что при сочетании этих препаратов нельзя действовать вслепую, поэтому контроль агрегатограммы и коагулограммы должен быть обязательным.

Видео: роль тромбофилии и иммунных нарушений в невынашивании беременности

Генетическая тромбофилия: особенности заболевания

Генетическая тромбофилия, как диагноз, появилась сравнительно недавно, около 70 лет назад. Ранее заболевания сосудов не связывали с генетикой и тем самым вопросы, касающиеся смертности от тромбоэмболий, оставались открытыми.

В 21 веке заболевание остается причиной смерти пациентов, однако, в связи с разработками профилактических мероприятий, число летальных исходов заметно сократилось. Что же характеризует собой это заболевание, и какими последствиями оно чревато.

Гены — это то, что влияет на цвет кожи, природный запах, и на то, чем мы болеем

Общие сведения

Тромбофилия — процесс ускоренного свертывания крови, вне зависимости от первопричин, факторов, природы и симптоматики. Эта патология сказывается на появлении тромбов внутри сосуда вне зависимости от сопутствующих заболеваний.

В диагностике тромбофилий часто возникают сложности, поскольку заболевание может не проявлять себя внешне.

Генетическая или нет

Ключевые различия тромбофилий играют значительную роль в их лечении и профилактике, поэтому прежде чем начать терапию, необходимо выявить связь между генами и заболеванием.

  1. Фенотипическая (ненаследственная) тромбофилия возникает под влиянием окружающей среды и привычек конкретного человека. Питание, вредные привычки, пол, возраст — все это факторы, провоцирующие появление заболевания.
  2. Наследственная тромбофилия напрямую связана с наследуемыми генами, которые так или иначе, претерпели изменения и спровоцировали причину ускорения свертываемости крови. Вне зависимости от внешних факторов, такая патология может спровоцировать тромбоэмболию в любом возрасте.

Таким образом, подход к терапии тромбофилий различный, и если в случае с фенотипическими все достаточно просто. Генетические мутации, в свою очередь, изменению не поддаются, поэтому пациенты вынуждены компенсировать повышенную скорость свертывания крови фармакологическими препаратами.

Важно! Терапию препаратами должен назначить врач, антикоагулянты способны спровоцировать летальный исход.

Иногда, чтобы узнать о наследственных заболеваниях, достаточно просто спросить родителей

Наследственные мутации как причина патологии

Со времен войн между людьми выживали те, у кого свертываемость крови была быстрее, таким образом, люди наиболее склонны к тромбообразованию, в отличие от других видов животных. Генетические тромбофилии — патологии, спровоцированные не одним поколением, таким образом, заболевание наблюдается не только у детей и родителей, но и у всех родственников вплоть до древних предков.

В зависимости от мутации гена схема образования тромба может различаться. Мутации генов можно объединить в группы.

Дефицит естественных антикоагулянтов

Антикоагулянты — вещества, которые не дают крови сворачиваться, они бывают фармакологическими (лекарственными) или естественными.

К тромбофилиям относят нарушения следующих естественных коагулянтов:

  1. Снижение уровня антитромбина III(АТ3). АТ3 вырабатывается в клетках печени и замедляет свертывание крови при повреждении сосудов. Проявление наследственного снижения можно наблюдать лишь у 1 пациента с тромбозами из пяти тысяч. Если ребенок унаследовал ген с дефицитом антитромбина от обоих родителей, то, скорее всего, он умрет в очень раннем возрасте. Первые проявления дефицита встречаются в молодом возрасте 20-30 лет. Снижение антитромбина может проявлять в двух случаях:
  • АТ3 вырабатывается в нормальных количествах, но при этом, не функционирует должным образом.
  • АТ3 не вырабатывается в достаточных количествах.
  1. Дефицит протеина Си. Белок Си действует на систему свертывания крови как прямо, так и косвенно. Встречается в 0,2-05% случаев. Чаще всего ген дефицита белка наследуется от одного из родителей, если наследование мутировавшего гена произошло от двух родителей, то ребенок умирает внутриутробно или сразу после рождения. Течение заболевания заметно проявляет себя определенными симптомами.
  2. Дефицит протеина S. Протеин S — соединение, которое влияет на правильную работу протеина Си. Дети, унаследовавшие ген от двух родителей чаще всего умирают сразу после рождения. При наследовании гена от одного из родителей заболевание не проявляет себя до взрослого возраста и только потом становиться причиной тромбозов. Из всех наследственных тромбофилий встречается у 0,2% пациентов.
  3. Ингибитор пути тканевого фактора. Нарушение количественного содержания полипептида в крови может спровоцировать нарушение пути свертывания крови. Количество ингибитора напрямую зависит от возраста, наличия онкологических заболеваний и беременности у женщин.
В кроветворении задействованы не только клетки крови, но и всевозможные белки

Чтобы наверняка определить количество тех или иных белков необходимо сдать анализ венозной крови. Нужно отметить, что снижение или повышение уровня протеинов может быть не всегда спровоцировано наличием наследственных мутаций в генах.

Важно! Если вы первый человек, который страдает от наличия тромбов, среди всех членов семьи, то вряд ли это наследственное заболевание. Генетические маркеры тромбофилии передаются из поколения в поколение долгие годы.

Название анализаМатериалПричины понижения
Уровень антитромбина IIIВенозная кровь
  • Середина менструального цикла у женщин;
  • Поздние сроки беременности.
Протеин Си
  • Дефицит витамина K
  • Онкология;
  • Обширные операции;
  • Прием антикоагулянтов;
  • Сепсис;
  • Воспаления;
  • ДВС-синдром;
  • Заболевания печени;
  • Тромбозы.
Протеин S
  • Прием антикоагулянтов;
  • Прием оральных контрацептивов;
  • Заболевания печени;
  • Новорожденность.
Ингибитор пути тканевого фактораАбдоминальное ожирение.

Повышение уровня или активности системы, отвечающей за свертываемость крови

Помимо недостатка протеинов в составе крови может наблюдаться иная схема, при которой свертываемость крови нарушается за счет невосприимчивость крови к определенным белкам:

  1. Болезнь фактора “V-Лейден”. Обусловлена невосприимчивостью крови к протеину Си. На данный момент патология является самой распространенной. Однако, заболевание данного типа не встречается у представителей негроидной и монголоидной расы. Европейцы же страдают данным типом тромбофилии в 15% случаев.
  2. Мутация в гене протромбина. При формировании гена используются аминокислоты, в случае мутации аминокислоты меняются местами, что вызывает повышенную активность протромбина и повышенную свертываемость крови.
  3. Патология факторов крови. Увеличение или уменьшение количества факторов прокоагулянтов встречается редко, и имеет сложное биохимическое значение.

В отличие от дефицита коагулянтов, невосприимчивость клеток крови к определенным белкам не может быть приобретенной. Болезнь фактора V-Лейден — самая распространенная тромбофилия, подробнее об этой мутации генов можно узнать из видео в этой статье.

Тромбы образуются под влиянием нескольких систем, но даже нарушение в одной из них может привести к тромбозу.

Патология системы растворения тромбов

Образование тромбов иногда вполне компенсируется другими системами, например, системой растворения тромбов. В целом, сгустки крови формируются в сосудах практически постоянно, не организуются в тромбы, провоцирующие закупорку сосудов.

Это происходит за счет:

  1. Тканевой активатор плазминогена. Снижение белка нарушает растворение тромбов и сгустков крови.
  2. Ингибитор активатора плазминогена. Вещество накапливается в клетках крови, и в дальнейшем запускает тканевой активатор плазминогена. Благодаря этому и проявляется растворения тромба или сгустка крови. Допустимых пределов нормы нет, поэтому и анализируют полиморфизм генов при тромбофилии, то есть последовательность аминокислот, которая может быть благоприятной или неблагоприятной.

Так или иначе, пациентам необходимо помнить что редкие заболевания встречаются редко. Не нужно приписывать себе чужие симптомы, поскольку это чревато последствиями, и материальными затратами.

Как выявить заболевание

Возникновение тромбозов в наши дни является крайне распространенной проблемой. Однако, в 21-м веке существует множество диагностических процедур для выявления причины тромбозов.

Иногда тромбозы вызваны образом жизни человека, его питанием, вредными привычками и наследственность может быть совершенно не причем, поэтому анализ на тромбофилии нужен далеко не всем и не всегда.

Кому все-таки необходима диагностика:

  • Пациенты с тромбозами, в возрасте до 40 лет;
  • Пациенты с множественными рецидивами тромбозов глубоких и подкожных вен;
  • Пациенты с выявленными осложнениями в послеоперационном периоде;
  • Дети пациентов с частыми рецидивирующими тромбозами;
  • Дети пациентов с выявленными нарушениями свертывающей системы;
  • Беременные женщины с предрасположенностью к тромбозам.

Важно! Тромбозы вен — патология, встречающаяся достаточно часто и далеко не всегда она как-то связана с тромбофилией, прежде чем отправиться в лабораторию, лучше посетить специалиста.

Соскоб буккального эпителия — совершенно безболезненная процедура

Инструкция для пациента перед сдачей анализа крайне проста:

  1. Необходимо сдавать кровь натощак;
  2. Нельзя употреблять жирную пищу за 24 часа до исследования;
  3. Перед процедурой нельзя курить в течение 2-х часов;
  4. Полиморфизм генов можно выявить и из щечного эпителия, поэтому непосредственно перед процедурой необходимо прополоскать рот кипяченой водой. Способ представлен на фото выше, он является безболезненным и наиболее приемлемым для детей.

Лабораторные тесты, которые проводятся для выявления патологии, имеют разные направленности, то есть анализ проводится в отношении конкретного гена. Таким образом, если у вашего родственника была выявлена тромбофилия, то смысла делать комплексный анализ, практически нет.

Если же пациент не осведомлен о наличии тромбофилии в роду, то стоит проверить все возможные гены на проявление мутации, кроме того, необходимо пройти обследование свойств крови (коагулограмма).

Если по какой-то причине вы решили пройти комплексное лабораторное обследование на тромбофилию самостоятельно, то отказать в диагностике вам не могут. Цена процедуры колеблется в пределах 10-15 тысяч рублей, в зависимости от клиники.

Почему важно знать о проблеме

Как и любое другое заболевание, тромбофилия проявляется при ряде сопутствующих факторов.

Раннее выявление заболевания положительно сказывается на формировании профилактических мер:

  • питание;
  • витаминотерапия;
  • приём антикоагулянтов;
  • отказ от вредных привычек.

Все эти меры формируются для каждого человека индивидуально, в зависимости от лабораторных показателей.

Люди с одним генотипом  могут по-разному чувствовать себя в зависимости от условий жизни

Важно! Фармакологические препараты, в том числе витамины, должен назначать врач! Бесконтрольный прием витаминов в некоторых случаях может только навредить.

Вовремя полученные данные дают возможность предотвратить проявления заболевания, но при этом надо помнить:

  1. Тромбофилия, как заболевание влияет только на появление первого острого тромбоза.
  2. Рецидивы тромбозов, связанные с патологией, проявляются только в 10% случаев, и в основном зависят от провоцирующих факторов.
  3. Не всегда наследственная тромбофилия протекает изолированно, проявление сочетанных мутаций — вполне распространенное явление.
  4. Появление признаков тромбоза в подростковом или детском возрасте чаще всего связано с наследственными мутациями.
  5. Профилактика рецидива тромбозов при тромбофилии путем приема антикоагулянтов не всегда оправдана.
  6. Гены тромбофилии можно выявить в любом возрасте, противопоказаний для проведения анализа нет.
  7. Возраст — фактор, влияющий на появление тромботических осложнений, поэтому рецидивирующие тромбозы в пожилом возрасте нельзя связывать только с генетической наследственностью.
  8. Изучение генов с мутациями продолжается уже лет, и выявление новых типов мутаций не исключено.
  9. Тромбофилия не лечится. Профилактические меры лишь предупреждают появление тромбоэмболий, но не избавляют от мутации генов.

Наследственность — не главное

Наследственные мутации это достаточно важная составляющая всей жизни человека, тем не менее, генетическая предрасположенность к тромбофилии — не приговор. Важно учитывать условия, в которых живет человек, каким воздухом дышит, чем питается, какой образ жизни ведет.

Предотвратить проявления тромбофилии можно, и часто это находится далеко не в руках врачей, а в распоряжении самого пациента.

Тромбофилия — что это такое? Риски при беременности, виды и лечение

О патологиях крови люди, далекие от медицины, знают немного. На слуху различные онкозаболевания и «царская» болезнь – гемофилия. Впрочем, этим списком патологии крови не ограничиваются. Более того, многие могут прожить жизнь, не догадываясь о том, что они в группе риска.

Тромбофилия — что это такое?

Тромбофилия – это не болезнь, не диагноз, а состояние организма, характеризующееся повышенной склонностью к образованию тромбов. Собственно, тромбоз является следствием тромбофилии. И это уже заболевание, а не предрасположенность.

В ходе многовековой эволюции у живых организмов, и в том числе человека, появилась уникальная защитная особенность – самопроизвольная остановка кровотечения (гемостаз). Благодаря ей живое существо защищено от фатальной кровопотери при небольших и средней тяжести ранениях. И это заслуга свертывающей системы крови.

С другой стороны, процесс образования защитных «закупорок» в сосудах необходимо контролировать и сдерживать. Здесь на помощь приходят противосвертывающие факторы.

В норме активность свертывающей системы уравновешивается деятельностью противосвертывающей. Однако когда такое динамическое равновесие смещается, наступают нарушения в системе гемостаза. Одним из них и является тромбофилия.

Это патологическое состояние может быть врожденным или приобретенным. Наследственная тромбофилия развивается из-за мутаций в генах, отвечающих за синтез факторов свертывания или их антагонистов. Приобретенная форма связана с особенностями образа жизни и состояния здоровья:

  • онкопатологии;
  • диабет;
  • ожирение;
  • беременность;
  • послеродовое и послеоперационное состояние;
  • обезвоживание;
  • аутоиммунные патологии;
  • пороки сердца;
  • прием некоторых медикаментов (оральные контрацептивы, глюкокортикоиды, эстрогены);
  • длительная катетеризация вен.

Чаще всего генетическая тромбофилия и вышеперечисленные факторы риска накладываются друг на друга и запускают тромбоз. Впрочем, в отсутствие провоцирующих особенностей усиленного тромбообразования даже у лиц с наследственной предрасположенностью может и не быть.

Тромбофилия часто бессимптомна — проявления ее связаны с развившимся тромбозом и определяются его локализацией. Обычно поражаются глубокие вены нижних конечностей. При этом наблюдаются отеки, усталость ног, чувство распирания, синюшность или покраснение кожных покровов.

Опасное осложнение – тромбоэмболия – отрыв тромба с последующей закупоркой более мелкого сосуда. При этом из-за нарушений кровоснабжения развивается ишемия или некроз тканей. Тромбоэмболия легочной артерии – смертельное состояние. Его признаками являются острая боль в груди, шок, тахикардия, потеря сознания и кома.

Тромбы чаще образуются в венах. Помимо сосудистого русла нижних конечностей и легочной артерии, могут поражаться мезентеральные вены, портальная, печеночная, почечная, редко вены верхних конечностей и головного мозга.

Наследственная тромбофилия — особенности

Тромбофилия фото

Если у ближайших кровных родственников в молодом возрасте диагностировали тромбоз и его рецидивы, либо у пациента на фоне заместительной гормональной терапии или приема оральных контрацептивов развилась такая патология, есть смысл исключить наследственную тромбофилию, выполнив генетический анализ. Его проводят методом ПЦР (полимеразной цепной реакции).

Такой способ дает возможность обнаружить изменения в генах, контролирующих процесс гемостаза, и сделать заключение о наличии или отсутствии наследственной тромбофилии.

Генетическая предрасположенность к повышенной свертываемости крови связана с доминантными мутациями. Как известно, в организме каждого человека все гены присутствуют в двойном количестве. Если хотя бы одна копия поражена доминантной мутацией (гетерозиготная форма), патологическое состояние проявится.

Когда оба гена изменены (гомозиготная форма), степень выраженности тромбозов и тяжесть их последствий многократно повышаются.

При наследственной тромбофилии мутации могут затрагивать две группы генов:

  • отвечающие за активность факторов свертывания;
  • кодирующие синтез антикоагулянтов.

В первом случае изменения вызывают чрезмерную активность свертывающих соединений: фактора Лейдена V и протромбина (фактор II). Эти мутации проявляются уже в молодом возрасте. У женщин с ними связана привычная невынашиваемость беременности.

Если повреждены гены синтеза антикоагулянтов, отмечается снижение их концентрации. Наследственная тромбофилия связана с недостатком протеинов C и S, антитромбина III. У гомозиготных новорожденных (имеющих 2 дефектных гена) отмечается высокая смертность 90-100%. Гетерозиготные малыши страдают от молниеносной пурпуры, сопровождающейся изъязвлением кожи и появлением на ней зон некроза.

Кроме того, наследственная тромбофилия часто бывает детерминирована мутациями генов, кодирующих протекание иных физиологических процессов.

Патологическая склонность к образованию тромбов отмечается при врожденной гипергомоцистеинемии, дисфибриногенемии, нарушениях процесса фибринолиза (разрушения тромбов).

Тромбофилия при беременности — это опасно?

Очень часто тромбоз развивается на фоне повышенных нагрузок, приходящихся на организм. Такой своего рода стрессовой ситуацией является и беременность. Это состояние в жизни женщины сопровождается колоссальной перестройкой в функционировании всех органов и систем. В том числе происходят изменения и состава крови.

Компенсаторно, чтобы защитить будущую маму от лишней кровопотери при родах, организм увеличивает концентрацию факторов свертывания. Это состояние повышает риск тромбоза плацентарных сосудов у женщин с наследственной тромбофилией в 6 раз, и может привести к таким последствиям, как выкидыш или замершая беременность.

Наиболее опасным является срок 10 недель. Если этот рубеж удалось преодолеть благополучно, следует помнить о том, что в 3 триместре беременности опасность развития тромбоза повысится снова.

При этом могут наступить преждевременные роды или отслойка плаценты с массированным кровотечением, угрожающим жизни матери и плода. У малышей во внутриутробном периоде отмечаются признаки задержки развития и фетоплацентарной недостаточности.

Впрочем, родить здорового ребенка с диагностированной тромбофилией возможно. Женщинам, имеющим такую наследственную предрасположенность, следует ответственно подойти к планированию беременности. Если в анамнезе были выкидыши, замершая беременность, тромбоз на фоне приема гормональных препаратов, неудачные попытки ЭКО, либо кто-то из кровных родственников страдал от этого, будущая мама должна пройти анализ на тромбофилию.

Это дорогостоящая, комплексная процедура диагностики и показана она не всем, но если врач предлагает ее выполнить, отказываться не стоит. Тромбофилия, контролируемая медикаментозно, дает возможность выносить и родить крепкого малыша без отклонений в развитии.

Впрочем, успех течения такой беременности в тщательном наблюдении доктора за состоянием будущей мамы и неукоснительном соблюдении ею всех врачебных рекомендаций.

Диагностика тромбофилии + анализы

Диагностика тромбофилии – процесс многоступенчатый и комплексный. Его цель состоит в том, чтобы выявить конкретное звено, способное дать сбой, и определить степень выраженности патологического состояния.

Даже общий анализ крови может натолкнуть специалиста на мысль о возможной тромбофилии при таких результатах:

  • повышенная вязкость;
  • увеличение концентрации эритроцитов и тромбоцитов;
  • повышенное отношение объема форменных элементов к объему плазмы крови (повышенный гематокрит);
  • снижение СОЭ.

Выяснить, в каком звене гемостаза неполадки, позволяет лабораторное определение таких показателей:

  • протромбиновый индекс;
  • тромбиновое время;
  • D-димер;
  • показатели АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени) и МНО (международное нормализованное отношение);
  • анти-Ха (угнетение фактора свертывания Стюарта-Прауэра);
  • белки C и S;
  • антитромбин III;
  • время свертывания и кровотечения;
  • фактор VIII;
  • растворимые фибрин-мономерные комплексы;
  • фактор Виллебранда;
  • кальций в крови;
  • время рекальцификации плазмы (активированное);
  • фибринолитическая активность;
  • волчаночный антикоагулянт.

Список определяемых параметров обширен, но в каждом конкретном случае гематолог назначает исследование только некоторых характеристик. Так, при беременности и ее планировании важно АЧТВ, тромбиновое время и протромбиновый индекс, содержание фибриногена. Эти же анализы проводят перед операциями.

Лечение антикоагулянтами требует контроля АЧТВ, МНО, анти-Ха. При подозрении на аутоиммунную природу патологии – волчаночный антикоагулянт, МНО, АЧТВ, протромбиновый индекс, фибриноген. А после тромбоза вен все те же анализы, кроме маркера волчанки, и дополнительно исследуются протеины С и S, D-димер, фактор VIII и гомоцистеин.

При подозрении на наследственную предрасположенность методом ПЦР выявляют генетические маркеры тромбофилии:

  1. Мутации в генах белков-антикоагулянтов C и S;
  2. Дефекты, вызывающие недостаток антитромбина III;
  3. Мутация Лейдена;
  4. Протромбиновая (II) мутация;
  5. Мутация в гене метилентетрагидрафолат редуктазы;
  6. Дефектный ген тромбоцитарного рецептора к гликопротеину IIIа;
  7. Аномальный ген фибриногена.

Лечение тромбофилии — препараты

Лечение диагностированной тромбофилии определяется ее причиной. Если патологическое состояние генетически детерминировано, полного излечения добиться не удастся. В этом случае применяется заместительная терапия.

Она направлена на восполнение недостающих факторов свертывания при помощи их инъекций или переливания плазмы. При гиперагрегации показаны плазмаферез и капельное введение плазмы.

Приобретенные формы тромбофилии лечат антикоагулянтами. Показанием к их назначению является сочетание 3 и более факторов риска. При тромбофилии используют те же препараты, что и для лечения тромбоза:

  • аспирин;
  • варфарин;
  • курантил;
  • прадакса;
  • гепарин и его производные (далтепарин, эноксапарин, фраксипарин).

Лицам с тромбофилией показано применение народных средств, разжижающих кровь. Особенно полезны имбирь, свежий виноградный сок, клюквенный чай, сухофрукты, морепродукты. Из рациона нужно исключить жирную и жареную пищу, поскольку липиды в ее составе сгущают кровь.

При беременности обязательно следует носить компрессионное белье: чулки и колготки. Будущим мамам нельзя пренебрегать ЛФК, массажем, ежедневной медленной ходьбой или плаванием.

Прогноз

Тромбофилия – это не заболевание, а предрасположенность к нему. Если придерживаться основных правил профилактики, тромбоз и связанные с ним осложнения (тромбоэмболия, ишемия, инфаркт, инсульт) не разовьются.

Прежде всего нужно следовать принципам правильного питания: включать в рацион свежие овощи, фрукты, ягоды, морепродукты, нежирные сорта мяса и рыбы, цельнозерновой хлеб. Не нужно допускать застоя крови в венах, которому способствует малоподвижный образ жизни.

Все хронические патологии и острые инфекционные процессы следует лечить незамедлительно или держать под контролем. Систематический прием гормональных препаратов и заместительная терапия при тромбофилии подразумевают регулярные исследования коагуляционной способности крови.

Тромбофилия – это не приговор. Наоборот, зная о такой особенности организма, разумный человек, заботящийся о своем здоровье, предпримет все возможные меры для того, чтобы не допустить развития угрожающих жизни осложнений.

Тема 7. Патология гемостаза: тромбоцитопатии, гемофилии, тромбофилии

Вопрос

Ответы

1

Какой показатель в большей степени отражает тромботическую активность тромбоцитов?

A.

Количество (PLT или PC)

B.

Объём (MPV)

+

2

Какого типа гемофилии не бывает?

A.

A

B.

C

C.

D

+

3

Какой фактор свёртывания поражён при гемофилии А? Является ли он ферментом гемостаза?

A.

VII, является

B.

VII, не является

C.

X, не является

D.

VIII, не является

+

E.

VIII, является

F.

X, является

4

Какой вид инъекций запрещён при гемофилии?

A.

Подкожные

B.

Внутриартериальные

C.

Внутривенные

D.

Внутримышечные

+

5

Какой препарат содержит максимальное количество VIII фактора свёртывания?

A.

Криопреципитат

B.

Свежезамороженная плазма

C.

Рекомбинантный

+

6

Чем отличается болезнь фон Виллебранда от гемофилии А ?

A.

Это синонимы - не отличается

B.

Это разные формы поражения внутреннего пути гемостаза

C.

Это заболевания разных компонентов крови

+

7

Какая стадия работы тромбоцита нарушена при болезни фон Виллебранда?

A.

Адгезия

+

B.

Активация

C.

Агрегация

8

Какой показатель коагуляции крови нарушен при 1) гемофилии А и 2) болезни фон Виллебранда?

A.

1) время свёртывания, 2) время кровотечения

+

B.

1) время кровотечения, 2) время свёртывания

C.

1) и 2) время свёртывания

D.

1) и 2) время кровотечения

9

Препарат, не относящийся к вызывающим тромбоцитопению

A.

Абциксимаб

B.

Хинин

C.

Дигоксин

+

D.

Диклофенак

10

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура - это

A.

То же, что и гепарин-индуцированная тромбоцитопения

B.

Дефицит ADAMTS13

+

C.

Дефицит фактора VIII

D.

Такого заболевания нет

11

Возможен ли синдром по типу гемофилии А у женщин?

A.

Нет

B.

Да, при гомозиготном наследовании

C.

Да, при гетерозиготном наследовании

+

12

Препарат, свободный от трансфузионных инфекционных осложнений (ВИЧ, гепатит и др.)

A.

Криопреципитат

B.

Тромбоцитарная масса

C.

Рекомбинантный фактор VIII

+

13

Наиболее частое проявление геморрагического синдрома при гемофилии

A.

Внутричерепные гематомы

B.

Желудочно-кишечные кровотечения

C.

Гемартрозы

14

Какое состояние не относится к вызванным болезнями печени геморрагическим синдромам?

A.

Варикозные вены пищевода

B.

Дисфибриногенемия

C.

Дефицит фактора X

D.

Дефицит фактора II

E.

Дефицит гепарина

+

F.

Дефицит протромбина

15

Что неверно в отношении варфарина?

A.

Активность зависит от потребления в пищу зелени

B.

Приводит к кожным некрозам

C.

Является производным ацетилсалициловой кислоты

+

16

Что не относится к факторам риска тромбоэмболии лёгочной артерии?

A.

Ожирение

B.

Фактор V Leiden

C.

Протромбин 20210А

D.

Злокачественные опухоли

E.

Ничего из указанного

+

17

Какой препарат не применяется для лечения тромбозов вен и тромбоэмболии лёгочной артерии?

A.

Варфарин

B.

Ривароксабан

C.

Клопидогрел

+

18

Дефицит антитромбина

A.

Ведёт к тромбозам

+

B.

Ведёт к кровотечениям

C.

Не влияет на гемостаз

D.

Вызван приёмом варфарина

19

Пероральные контрацептивы

A.

Повышают риск тромбоза

+

B.

Понижают риск тромбоза

C.

Не влияют на гемостаз

20

Какой фазы нет в ДВС-синдроме?

A.

Коагулопатии потребления

B.

Диссеминированного тромбоза

C.

Трансформации

+

D.

Полиорганной недостаточности

21

Что такое тромбастения Гланцмана?

A.

Дефицит рецепторов тромбоцитов

+

B.

Избыток рецепторов тромбоцитов

C.

Патология фибринолиза

D.

Патология плазменного гемостаза

22

Какой препарат не влияет на свёртывание крови?

A.

Тирофибан

B.

Дабигатран

C.

Абциксимаб

D.

Эзомепразол

+

E.

Викасол

F.

Эноксапарин

23

Что необходимо предпринять при развитии тромбоцитопении на фоне применения гепарина?

A.

Отменить гепарин, назначить цитостатики

B.

Отменить гепарин, назначить бивалирудин

+

C.

Гепарин не отменять, так как тромбоцитопения не связана с гепарином

D.

Не отменять гепарин, назначить глюкокортикоиды

24

Чем отличается тромбоз в артериях от венозного тромбоза? Какие препараты предпочтительны?

A.

Ничем. Всё равно.

B.

В венах более важен тромбоцитарный компонент. Применяют антитромбоцитарные средства

C.

В артериях более важен плазменный компонент. Антитромбоцитарные средства неэффективны

D.

В артериях основную роль играют тромбоциты. Применяют антитромбоцитарные средства.

+

25

Фактор V Leiden - это

A.

Тромбофилия

B.

Гемофилия

C.

Тромбоцитопатия

26

Гемофилия С - это

A.

Дефицит фактора IX

B.

Дефицит фактора XI

+

C.

Дефицит рецептора GPVI

27

Для диагностики гемофилии применяется

A.

Время свёртывания крови

+

B.

Время кровотечения

C.

МНО

28

Ингибитор активатора плазминогена

A.

Способствует тромбозу

+

B.

Способствует кровотечению

C.

Не влияет на гемостаз

29

Кровоостанавливающее средство при гемофилии

A.

Протамин

B.

Транексам

+

C.

Нифедипин

D.

Аспирин

E.

Полоксамин

30

Может ли у больного гемофилией мужчины родиться больной гемофилией внук?

A.

Нет

B.

Да, если у него будет сын

C.

Да, если у него будут близнецы

D.

Да, если у него будет дочь

+

31

Мужчина 28 лет с гемофилией А поступил для экстренной операции аппендектомии. Ему показана антибиотикопрофилактика. Выберите оптимальную тактику из предложенных вариантов:

  1. Оперировать нельзя

  2. Оперировать можно

  3. Необходимо введение фактора VIII

  4. Необходимо введение фактора VII

  5. Необходимо введение фактора IX

  1. Цефтриаксон 1 г в/м х 2 р/д

  2. Гентамицин 70 мг в/м х 3 р/д

  3. Ампициллин 0,5 г в/в стр. х 4 р/д

A.

1, 5, 7

B.

2, 4, 8

C.

2, 5, 6

D.

2, 3, 8

+

E.

1, 4, 6

F.

2, 3, 7

32

Соотнесите антитромбоцитарные лекарственные препараты и показатели агрегатограммы, позволяющие измерить их активность:

  1. Ацетилсалициловая кислота

  2. Клопидогрел

  3. Абциксимаб

  4. Агрегация с арахидоновой кислотой

  5. Агрегация с АДФ

  6. Агрегация с коллагеном

A.

1-4, 2-6, 3-5

B.

1-5, 2-4, 3-6

C.

1-6, 2-4, 3-5

D.

1-4, 2-5, 3-6

+

E.

1-5, 2-6, 3-4

F.

1-6, 2-5, 3-4

33

Что из перечисленного не является правильным в отношении приёма варфарина (наиболее полный ответ)?

  1. Контроль МНО

  2. Целевой диапазон МНО 4-5

  3. Диета с исключением мяса

  4. Диета с исключением поваренной соли

  5. Сопутствующий приём витамина К

  6. Учёт генетических показателей

  7. Антидота нет, применяется плазма

  8. Начало действия отсроченное

A.

1, 5, 7

B.

2, 4, 8

C.

2, 3, 4, 5

+

D.

1, 4, 8

E.

2, 3, 4, 8

F.

2, 3, 4, 7

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Роль генетических детерминантов тромбофилии в клиническом течении гемофилии

ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ,, том IX, № 2, 2013

Бобоев К. Т., Содикова Ш. Э., Шамсутдинова Д. Б.

Научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Министерства здравоохранения Республики Узбекистан, г. Ташкент.

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ДЕТЕРМИНАНТОВ ТРОМБОФИЛИИ В КЛИНИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ ГЕМОФИЛИИ

В последнее время в литературе появилось сообщение о том, что пенетрантность и клиническая характеристика гемофилии определяется не только спектром мутаций в генах факторов VIII свертывания крови, но и влиянием других генетических факторов, участвующих в гемостазе. К таким относятся мутации в генах факторов протромбина II (G20210A) и V (G1691A Лейден), приводящие к наследственной тромбофилии. Однако подобные исследования малочисленны, а полученные результаты противоречивы, что делает их недостаточными для подтверждения гипотезы о значимости основных тромбофили-ческих мутаций в клиническом течении гемофилии.

Целью данной работы явилось изучение взаимосвязи между мутациями генов плазменных факторов гемостаза — протромбина II и FV с клиническим течением гемофилии А.

Материалами для исследования явились образцы ДНК 74 больных гемофилией А (ГА) (38 — с легкой и 36 — с тяжелой формой заболевания) и 75 условно здоровых доноров (контрольная группа).

Образцы геномной ДНК выделяли из лейкоцитарной фракции в соответствии со стандартной методикой. Полиморфизм генов FII (G20210A) и FV (Лейден) определяли методом ПЦР при помощи программируемого термоциклера фирмы Applied Biosistems-2720 (США). Статистический анализ результатов проведен с использованием пакета статистических программ «OpenEpi 2009, Version 2.3».

Частота встречаемости аллельного полиморфизма G20210A гена FII протромбина в изученной группе здоровых доноров, была достаточно низкой 1.3 % (1/75), что говорит о популяционной особенности данного генетического маркера.

В обследованной группе больных ГА частота встречаемости данного маркера составила 2.8 % (2/74). При этом, различие в частоте распределения данного полиморфизма среди исследованных групп оказалось статистически недостоверным (Х2 = 0.3; Р = 0.5; OR=2.0; 95 % CI 1824-23.17).

Установлено, что в подгруппе больных с легкой формой ГА данная мутация выявляется недостоверно в 2 раза чаще, чем в контрольной группе (2.6 % и 1.3 % соответственно, Х2 = 0.2; Р = 0.6; OR=2.0; 95 % CI 0.1217, 32.88). Кроме того, различия по этому показателю между данной подгруппой больных и подгруппой больных с тяжелой формы ГА также оказались незначительными (2.6 % и 2.8 %, соответственно, Р > 0.05).

Мутантный аллель — Leiden гена FV среди контрольной группы был обнаружен в 2 случаях (2.7 %), а в группе больных частота данного полиморфизма составила 4.0 % (3/74). При этом, различие в частоте носительства данного генетического маркера среди этих групп также оказалось статистически недостоверным (Х2 = 0.2; Р = 0.6; OR = 1.5; 95 % CI 0.2502-9.506).

В обследованной подгруппе больных с легкой формы ГА мутантный аллель — Leiden встречался более чем в 2 раза чаще, чем в контрольной группе (5.3 % и 2.7 %, соответственно). Однако, такое различие также оказалось статистически недостоверным (Х2 = 0.5; Р = 0.5; OR=2.03; 95 % CI 0.2744, 14.98). Сравнительный анализ частоты данной мутации в подгруппах больных с легкой и тяжелой формами ГА также показал статистически незначимые различия (5.3 % и 2.8 %, соответственно, Р > 0.05). Необходимо подчеркнуть, что у больных с наличием тромбофилических мутаций клинических проявлений тромбозов и их осложнений не наблюдалось.

Таким образом, полученные нами результаты не достаточно достоверно подтверждают версии некоторых авторов о наличии генетико-компенсаторного механизма в организме больных гемофилией в виде возникновения дефекта в генах противосвёртывающей и фибринолитической систем гемостаза.

Однако для окончательного вывода, по-видимому, требуется большее количество исследуемых пациентов, и расширение круга исследуемых генов-детерминантов систем гемостаза.

Глава 4 ТРОМБОФИЛИИ. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. МАРКЕРЫ ТРОМБОФИЛИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ

     Тромбофилия, по определению Британского комитета по гематологическим стандартам, это врожденный или приобретенный дефект гемостаза, приводящий к высокой степени предрасположенности к тромбозам. Российские гемостазиологи предлагают более полное определение этого патологического состояния: тромбофилия — это нарушения гемостаза и гемореологии, которые характеризуются повышенной наклонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов и ишемией органов. 

     По данным некоторых исследований, тромбофилия, врожденная или приобретенная, выявляется более чем у 60% пациентов с венозными тромбозами. Чаще всего врожденные тромбофилические состояния клинически проявляются в виде идиопатических венозных тромбозов, возникающих в молодом возрасте [Cushman M., 2007]. 

     Существует несколько классификаций тромбофилических состояний. Одна из них, наиболее обширная и полная, была разработана и предложена З. С. Баркаганом и его сотрудниками в 1996 г. Она включает в себя 10 больших групп, которые отражают изменения на различных уровнях системы гемостаза.  

1. Гемореологические формы, характеризующиеся полиглобулинеей, повышением гематокритного показателя, повышением вязкости крови и/или плазмы (в сочетании с гипертромбоцитозом или без него).  

2. Формы, обусловленные нарушениями тромбоцитарного гемостаза, связанные с гипертромбоцитозом, повышением агрегационной функции тромбоцитов (спонтанной и под воздействием основных агонистов), уровнем и мультимерностью фактора Виллебранда.  

3. Формы, связанные с дефицитом и/или аномалиями первичных физиологических антикоагулянтов — протеинов С и S, антитромбина III, TFPI.  

4. Формы, связанные с дефицитом или аномалиями плазменных факторов свертывания крови — аномалией фактора Vа и резистентностью его к активированному протеину С, аномалией фактора II, тромбогенными дисфибриногенемиями.  Таблица 4.1. Факторы риска венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений 

5. Формы, связанные с нарушениями фибринолиза — дефицитом или аномалией тканевого активатора плазминогена (ТПА) и самого плазминогена, избытком их ингибиторов.  

6. Формы, связанные с повышением активности и недостаточной инактивацией фактора VII.  

7. Аутоиммунные и инфекционно-иммунные формы, в том числе так называемый антифосфолипидный синдром; болезнь Бехчета, тиреотоксикоз, системные васкулиты, бактериальный эндокардит, сепсис.  

8. Паранеопластические формы: висцеральные формы раковых опухолей различных локализаций (синдром Труссо и др.).

9. Метаболические формы — диабетические ангиопатии, гиперлипидемические формы, тромбофилия при гипергомоцистеинемии и др.

10. Ятрогенные (в том числе медикаментозные) формы — связанные с приемом гормональных контрацептивов, гепарина, фибринолитической терапией, лечением L-аспарагиназой и др. Для оценки вероятности наличия тромбофилии, можно использовать упрощенную классификацию [Meissner M. H., Gloviczki P., 2009], которая разделяет все основные факторы риска развития венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений на врожденные, приобретенные, ситуационные (преходящие) и сочетанные (табл. 4.1).       Приобретенные и ситуационные тромбофилии      Одним из значимых факторов риска развития венозных тромбозов, являющимся по сути приобретенным тромбофилическим состоянием, является пожилой и старческий возраст. С возрастом в системе свертывания крови происходят изменения, характеризующиеся склонностью к гиперкоагуляции; кроме того, с увеличением возраста значительно снижается двигательная активность, развиваются и нарастают изменения в венозной системе нижних конечностей. Что касается возрастного компонента, то известно, что в популяции до 45 лет венозный тромбоз чаще возникает у женщин, а в старшей возрастной категории эпизоды венозного тромбоза и тромбоэмболических осложнений регистрируются у пациентов мужского пола.       Хирургическое вмешательство и травма представляют собой наиболее яркий пример сочетания всех трех компонентов триады Вирхова. Основными факторами, приводящими к развитию тромбофилического состояния, становятся иммобилизация (иногда длительная), активация коагуляционного каскада в результате повреждения сосудистой стенки, развития кровотечения различной степени тяжести, а также угнетение системы фибринолиза, выражающееся в повышении уровня ингибитора активатора плазминогена. При проведении оценки риска развития венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов и пациентов травматологического профиля необходимо принимать во внимание и наличие других факторов риска — возраст, объем вмешательства, характер травматических повреждений, наличие сопутствующих заболеваний и т. д.       Беременность всегда сопровождается состоянием гиперкоагуляции, что связано с повышением уровня фибриногена, протромбина, развивается так называемая гравидарная тромбинемия, значительно — на 50—80% — возрастает уровень FVIII, FIX, FX факторов свертывания крови. Одновременно снижается активность системы фибринолиза и физиологических антикоагулянтов: повышается активность ингибитора активатора плазминогена, с одновременным повышением уровня активаторов плазминогена — t-PA, u-PA, FXII. С увеличением срока беременности происходит снижение скорости кровотока в венах нижних конечностей, обусловленное сдавлением нижней полой вены беременной маткой, что дополнительно создает условия для образования тромбов в просвете вен. Частота встречаемости венозных тромбозов, тромбоэмболических осложнений на фоне беременности составляет 0,7— 1,3 на 1000, что почти в 10 раз выше, чем среди небеременных женщин фертильного возраста [Макацария Б., 2003].       Еще одним серьезным фактором, способным привести к развитию приобретенной тромбофилии, является прием гормональных препаратов, в первую очередь это оральная контрацепция и гормонозаместительная терапия. Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих оральные контрацептивы, наиболее высок в течение первого года приема препарата, в дальнейшем опасность тромбозов постепенно снижается. Прием оральных контрацептивов приводит к снижению уровня физиологических антикоагулянтов — протеина С, протеина S, антитромбина III, наблюдается преходящая резистентность FV к протеину С, подобная таковой при наличии Лейденской мутации. «Заинтересованной» оказывается и система фибринолиза — в виде снижения ее активности. Несмотря на то что данных о влиянии оральных контрацептивов на систему гемостаза существует на сегодняшний день достаточно, до сих пор остается неясным, какой именно механизм является пусковым в увеличении риск тромбообразования. Ясно одно — что сочетание приема гормональных контрацептивов и наличие генетической тромбофилии, варикозной болезни нижних конечностей, других сопутствующих заболеваний значительно повышает риска развития тромбоэмболических осложнений, вплоть до фатальных. Влияние заместительной гормональной терапии на изменения в свертывающей системе крови сопоставимо с влиянием оральных контрацептивов, однако риск венозных тромбозов у женщин, принимающих гормональные препараты в период менопаузы, выше, по сравнению с фертильными женщинами, получающими гормоны с целью контрацепции. Связан такой факт с наличием у женщин старшего возраста сочетания нескольких значимых факторов риска тромбообразования.       Патологические изменения, возникающие при онкологических заболеваниях и приводящие к развитию тромбоэмболических осложнений, обусловлены целым комплексом факторов — общие, включающие в себя реакцию организма на наличие злокачественного новообразования, а также факторы, связанные с активностью самой опухоли. Особенностью изменений в системе гемостаза при онкологических заболеваниях является сочетание активации как тромбоцитарного, так и плазменного звеньев гемостаза. Пусковым механизмом гиперкоагуляции является тканевый фактор, уровень которого в плазме крови повышается в результате его гиперпродукции опухолевыми клетками, в результате чего происходит активация FIX и FX с дальнейшем развитием каскада свертывания крови. Кроме того, в сложный процесс включаются цитокины, в том числе фактор некроза опухолей TNF-α, а также специфические онкологические прокоагулянты, такие как Сазависимая цистеиновая протеаза. Изменения в тромбоцитарном звене гемостаза также обусловлены активностью опухоле-вых клеток, что приводит к усилению спонтанной агрегации тромбоцитов, а значит и повышению риска тромбообразования на фоне уже свершившихся изменений в системе плазменного гемостаза и системе фибринолиза. В терминальных стадиях неконтролируемые патологические процессы в каскаде свертывания крови, нередко приводят к срыву с развитием ДВС-синдрома, зачастую с фатальным исходом [Котельников М. В., 2006; Manly D. A. et al., 2011]. 

     Врожденные (генетические) тромбофилии связаны с нарушением структуры генов определенных белков, которые принадлежат к системе свертывания крови.       Чтобы перейти к обсуждению врожденных тромбофилий, необходимо определить некоторые генетические понятия. 

     Ген — участок молекулы ДНК, в котором закодирована информация о биосинтезе одной полипептидной (белковой) цепи с определенной аминокислотной последовательностью. Ген является единицей наследственного материала, он обеспечивает формирование какого-либо признака организма и его передачу в ряду поколений. Гены контролируют все клеточные процессы на молекулярном уровне, обеспечивая биосинтез белков, в первую очередь ферментов. 

     Аллель (аллельный вариант) — одна из возможных форм одного и того же гена. Аллели расположены в одинаковых участках (локусах) гомологичных (парных) хромосом; определяют варианты развития одного и того же признака, контролируемого данным геном. 

     Генетический полиморфизм (полиморфный вариант, однонуклеотидный вариант, SNP) — представляет собой замену одного из нуклеотидов — A, C, T, G — на другой в последовательности ДНК. 

     Гомозигота (гомозиготный вариант) — вариант, когда два гена, определяющие какой-либо конкретный признак, одинаковы, т. е. пара аллелей — отцовский и материнский — идентичны. 

     Гетерозигота (гетерозиготный вариант) — вариант, когда два гена, определяющие какой-либо определенный признак, различны, т. е. пара аллелей — отцовский и материнский — не одинаковы. 

     «Дикий тип» — фенотип или совокупность фенотипов, присущие большинству особей природных популяций данного вида. 

     Итак, аллели или аллельные варианты — это различные по структуре участки одного и того же гена, расположенные в гомологичных хромосомах и определяющие альтернативные варианты проявления того или иного признака. Если аллели различны по своей структуре, то говорят о гетерозиготе, если одинаковы — это гомозиготный вариант. Различия в нуклеотидной последовательности аллельных вариантов могут быть обусловлены различными механизмами. Для изменений в генах системы гемостаза характерно появление точечных однонуклеотидных замен, или полиморфизмов, в кодирующих последовательностях генов, что обусловливает изменения в структуре РНК и, следовательно, в структуре компонента системы гемостаза из-за замены той или иной аминокислоты на другую. Изменение первичной структуры протеина может приводить к изменению его функции и функциональной активности либо оставаться незамеченным, чем объясняется неодинаковая роль однонуклеотидных замен в различных участках ДНК одного гена. Несмотря на то что некоторые генетические изменения, характерные для врожденных тромбофилий, уже описаны, в настоящее время очень интенсивно ведется поиск новых кандидатных однонуклеотидных замен, которые могли бы объяснить наличие тромбоэмболических осложнений при отсутствии известных маркеров. Молекулярнобиологически изменения в ДНК, как правило, являются миссенс-мутациями (замена аминокислоты вследствие замены нуклеотида) и значительно реже — нонсенс-мутациями (однонуклеотидная замена образует стоп-кодон и нарушается синтез фермента). В случае если происходит изменение функциональной активности компонента системы гемостаза, возможны два исхода — снижение функции вплоть до ее потери или усиление действия в точке приложения, loss-of-function и gain-of-function соответственно. При этом, очевидно, происходит дисбаланс в системе гемостаза, клинико-лабораторная манифестация которого зависит от степени его компенсации. По типу gain-of-function происходят изменения функции FV и протромбина, loss-of-function наблюдается при картине дефицита фактора гемостаза — примером являются тромбофилии, связанные с дефицитом естественных антикоагулянтов.       Врожденные тромбофилии условно можно разделить на несколько групп:       1-я группа — дефицит физиологических антикоагулянтов, в том числе дефицит антитромбина III, протеина С и протеина S;       2-я группа — повышение уровня или активности факторов плазменного гемостаза — резистентность к активированному протеину С (мутация Лейден), мутация в гене протромбина, повышение уровня VIII, IX, XI факторов свертывания крови;       3-я группа — патология системы фибринолиза;       4-я группа — гипергомоцистеинемия. 

     Наиболее часто встречающиеся виды тромбофилических состояний относятся к 1-й группе, однако более «тромбогенными» являются нарушения, которые входят в группу 2. По результатам многочисленных исследований установлены этиологические факторы врожденных тромбофилий, а также кандидатные маркеры предрасположенности к тромбозу (табл. 4.2) [Khan S., Dickerman J. D., 2006]. Таблица 4.2. Генетические факторы врожденных тромбофилий       В каких случаях можно заподозрить наличие у пациента врожденной тромбофилии? Наиболее характерным является развитие первого тромбоза в молодом возрасте (до 40 лет); нетипичная локализация тромба — повод для проведения углубленного исследования, так же как и рецидивы тромбозов и глубоких, и подкожных вен, развитие тромбозов на фоне проведения гормональной терапии, осложненные формы венозного тромбоза. При выявлении тромботических осложнений после травм и операций также необходимо выполнение генетического тестирования для исключения тромбофилического статуса. Исследование полиморфных вариантов генов системы гемостаза необходимо всем пациентам со свершившимися венозными тромбоэмболическими осложнениями с целью верификации врожденной тромбофилии и составления персонифицированной схемы лечения имеющегося заболевания, профилактики развития тромбоэмболических осложнений, а также рецидивов тромботических эпизодов. Кроме того, представляется целесообразным проводить генотипирование детям пациентов, страдающих тяжелыми, рецидивирующими формами тромбоэмболических осложнений, а также умерших от тромбоэмболии, для составления индивидуального плана профилактических мероприятий.       Методы диагностики тромбофилий основаны на расшифровке нуклеотидной последовательности участка ДНК с целью выявления точечной однонуклеотидной замены. Для решения этой задачи существует несколько методов.       Метод ПДРФ — полиморфизм длин рестрикционных фрагментов — основан на высокоспецифичной детекции определенных участков ДНК ферментами рестриктазами с последующей рестрикцией. Полученные фрагменты различаются по молекулярной массе, что можно выявить при электрофорезе в геле. Рестриктазы идентифицируют строго определенную нуклеотидную последовательность, и в случае однуклеотидной замены рестрикция не произойдет или произойдет в другом месте (зависит от конкретного гена). Это будет определять полиморфизм длин рестрикционных фрагментов при электрофорезе.       Метод ПЦР в реальном времени основан на многократном избирательном копировании определенного участка ДНК при помощи ферментов в искусственных условиях. При этом происходит копирование только того участка, который удовлетворяет заданным условиям, и только в том случае, если он присутствует в исследуемом образце. В этом методе используют флюоресцентно-меченные праймеры или пробы для точного измерения количества продукта реакции по мере его накопления; или используется флюоресцентный интеркалирующий краситель, который связывается с двухцепочечной ДНК. Судить о наличии той или иной однонуклеотидной замены можно по сигналу от флюоресцирующих праймеров.       Аппаратное определение с использованием секвенирования и микрочипов — наиболее современный и активно разрабатываемый раздел диагностики, обладающий высокой чувствительностью и специфичностью (до 99,9%) и позволяющий в автоматизированном режиме производить анализ генетического материала в кратчайшие сроки — от 1 до 8 дней. В работе секвенаторов и анализаторов биочипов используется принцип секвенирования путем синтеза: к исследуемой нуклеиновой кислоте пришивается короткий праймер с известной последовательностью, и при комплементарном синтезе прибор осуществляет детекцию последовательности использованных нуклеотидов. Современные возможности позволяют исследователям за один цикл работы аппарата обнаружить до 5 млн однонуклеотидных замен, проанализировать структурные вариации генома и экспрессию генов, а также произвести полногеномное секвенирование.       Врожденная тромбофилия. Генотип и фенотип       Для всех известных маркеров врожденных тромбофилий описан механизм их патогенетического действия. Однако подробно останавливаться представляется необходимым лишь на тех генетических факторах, роль которых в развитии венозных тромбозов достоверно доказана.       Тромбофилия, связанная с наследственным дефицитом антитромбина III, обусловлена структурными изменениями в ге-не SERPINC1, расположенном на коротком плече 1-й хромосомы, вследствие чего первичная белковая структура антикоагулянта изменяется. Описано около 120 точечных замен для данного гена, однако клиническое значение имеют лишь некоторые из них, что делает проведение генетического исследования нецелесообразным, необходимо лишь изучение периферического гемостаза. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Антитромбин III является ингибитором сериновых протеаз — активированных факторов свертывания крови — FIa, FXa, FIXa, FXIIa — на поверхности эндотелиоцитов. Эта функция обеспечивается гепаринсвязывающим доменом на N-конце протеина. Известны два типа наследственного дефицита АТ III: при типе I наблюдается уменьшение количества антитромбина и его дисфункция, обусловленная мутациями, приводящими к нарушению рамки считывания. Тип II характеризуется нормальным количеством антитромбина, но функция его нарушена вследствие миссенс-мутаций в гене SERPINC1 и соответствующих замен аминокислот в первичной структуре антитромбина. Тип II подразделяется на три подтипа в зависимости от локализации замены в структуре фермента. Показано, что полиморфизм в локусе rs2 227 589 имеет достоверное влияние на анти-FXа-активность плазмы и снижение уровня антитромбина. Дефицит антитромбина III встречается в 0,07—0,2% случаев в популяции и выявляется у 0,5—8,0% пациентов с венозными тромбозами [Шиффман Ф. Дж., 2000; Шевела А. И. и др., 2008; Antуn A. I. et. al., 2009].       Врожденный дефицит протеина С обусловлен преимущественно миссенс-мутациями в гене PROC, локализованном на 2-й хромосоме, на сегодняшний день известно 160 видов полиморфных замен в гене этого белка. Наследование происходит аутосомно-доминантно. Фенотипически мутации могут проявляться так же в виде двух фенотипов: сниженный синтез (тип I) и нарушенный синтез (тип II). Основной функцией протеина С является ингибирование активированных факторов свертывания V и VIII после взаимодействия с тромбином, связанным с тромбомодулином. Кофактором ингибирования является протеин S. Изменения в структуре молекулы протеина С могут выявляться в различных участках — в домене протеазы, в сайте расщепления тромбина. Риск развития венозных тромбозов у пациентов — носителей полиморфных вариантов по редкому аллелю гена протеина С в 3 раза выше, чем у пациентов с диким типом. У пациентов старше 40 лет, страдающих венозным тромбозом и/или тромбоэмболическими осложнениями, тот или иной полиморфизм гена протеина С выявляется примерно в 50% случаев.       Дефицит протеина S также имеет врожденный аутосомнодоминантный тип наследования однонуклеотидных замен в структуре двух генов, расположенных на 3-й хромосоме. По-добно дефициту протеина С, описано два фенотипических варианта нарушений в системе свертывания.       Для тромбофилий, обусловленных дефицитом протеина С или S, описано большое число структурных изменений в кодирующих последовательностях, более 90% клинически значимых мутаций являются точечными однонуклеотидными заменами. Делеции, инсерции и другие изменения встречаются менее чем в 10% случаев. Дефицит протеина S выявляется примерно у 0,03—0,2% населения, однако истинная частота встречаемости остается неизвестной до сих пор [Шиффман Ф. Дж., 2000; Rau J. C. et. al., 2007].       V коагуляционный фактор — FV 1691 G → A (R506Q) (мутация Лейден) — мутация фактора V Лейден — реализуется при замене аденина на гуанин в положении 1691 (G1691A) кодирующей последовательности, что обусловливает замену одной аминокислоты в первичной структуре белковой цепи — Arg506Gln. V коагуляционный фактор является кофактором, необходимым для трансформации протромбина в тромбин. Инактивируется протеином С. При наличии полиморфного варианта по редкому аллелю А происходит аминокислотная замена в сайте связывания активированного фактора с протеином С, что обусловливает невосприимчивость FV к инактивирующему действию протеина С. Кроме того, мутантный FV обладает дополнительной кофакторной активностью в инактивации FVIIIа активированным протеином С. Еще один механизм прокоагулянтного действия FV — усиление активации тромбина, активирующего ингибитор фибринолиза (TAFI). Эти механизмы приводят к возникновению феномена активированной протеин С-резистентности и удлинению активированного частичного тромбопластинового времени. В результате возникает неконтролируемое каскадное увеличение количества тромбина и как следствие — повышение риска развития тромбозов, сердечно-сосудистых заболеваний, а также некоторой акушерской патологии. Лейденская мутация встречается примерно у 5% представителей европеоидной расы. По данным разных литературных источников, частота встречаемости мутации Лейдена (гетерозиготная форма) у пациентов с венозными тромбозами в разных популяциях колеблется от 5 до 20%, гомозиготный же вариант выявляется у 1—3% пациентов. При этом носители гетерозиготного полиморфного варианта имеют риск развития тромботического процесса в 3—7 раз выше, чем пациенты с диким типом, а у носителей гомозиготного полиморфизма по редкому аллелю этот показатель превышает 50 раз [Шевела А. И. и др., 2008; Zoller B. et. al., 1999].       Тромбофилия, связанная с изменениями в гене протромбина, обусловлена заменой гуанина на аденин G → A в локусе 20 210, который расположен в некодирующем регионе на 3’-конце последовательности на 11-й хромосоме. Таким образом, мутация не затрагивает собственно структуру II коагуляционного фактора, однако ведет к повышению содержания тромбина в плазме крови. Молекулярный механизм этого феномена еще изучается; известно, что патогенетические изменения могут происходить на посттранскрипционном этапе, при нарушении связывания с сайтом регуляции белковой активности вследствие нарушения фолдинга протромбина. Молекулярной основой для нарушений является удлинение поли-Апоследовательности на 3′-конце продукта трансляции, что приводит к повышению активности процессинга и более эффективному образованию протромбина. Клинически это ведет к уже упомянутому повышению концентрации протромбина и, соответственно, сдвигу гемостатического равновесия в сторону гиперкоагуляции. Тем не менее описано много случаев бессимптомного гомозиготного носительства полиморфного аллеля гена протромбина (повышенный риск тромбообразования описан для гетерозигот, и в случае гомозиготы риск должен был бы повышаться). Описана также различная степень влияния полиморфизма на тромбозы разной анатомической локализации. Частота встречаемости полиморфных вариантов гена FII G20 210A, по данным литературы, составляет в среднем 2—3% у представителей европеоидной расы, примерно 5—10% пациентов с венозными тромбозами являются носителями редкого аллеля гена протромбина [Zoller B. et. al., 1999; Bosler D. et. al., 2006; Liu X. et. al., 2010].       Ключевым ферментом фолатного цикла является метилентетрагидрофолатредуктаза — MTHFR, которая переводит фолиевую кислоту в ее активную форму 5-метилтетрагидрофолат. Ген MTHFR локализуется на коротком плече хромосомы 1 (1р36.3) и состоит из 11 экзонов. Практическое значение имеют два полиморфизма: С677Т в экзоне 4 и А1298С в экзоне 7. Миссенс-мутация С677Т, связанная с замещением цитозина на тимин в положении 677, вызывает замену аланина на валин (p.Ala222Val) в каталитическом домене белка-фермента. У гомозигот по полиморфному аллелю активность фермента in vit ro снижена на 70%, а у гетерозигот — на 35%. Мутантный аллель 677Т распределен в популяциях с высокой гетерогенностью. Частота его встречаемости среди европейцев варьирует от 0,19% (у жителей Великобритании) до 0,55% (у испанцев). В России у жителей Мсковского региона частота встречаемости аллеля 677Т составляет 0,29%, у жителей Сибири — 0,32%.       Вторым распространенным полиморфизмом в этом гене является транзиция А1298С, приводящая к замене глутаминовой кислоты на аланин в регуляторном домене фермента (p.Glu429Ala). Аллель 1298С также снижает активность фермента, хотя и не так значительно, как аллель 677Т [Фетисова И. Н. и др., 2007; Гиляров М. Ю. и др., 2009; Loscalzo J., 2009].       Кроме перечисленных выше генов, для верификации диагноза врожденной тромбофилии проводят исследование и других генетических факторов. 

     1. Гены тромбоцитарного гемостаза: 

     Тромбоцитарный гликопротеин 1α (интегрин-альфа-2)       Gp-1α 807 C → T — определяет структуру одного из рецепторов тромбоцитов (интегрина), благодаря которому тромбоциты фиксируются к поврежденной стенке сосуда. При замене нуклеотида C на нуклеотид Т происходит повышение активности кодируемых геном рецепторов и, соответственно, увеличение скорости фиксации тромбоцитов к сосудистой стенке, что может приводит к повышению риска развития различных сердечно-сосудистых заболеваний. 

     Тромбоцитарный гликопротеин IIIα, интегрин β 

     GpIIIα 1565 Т → C (Leu33Pro) — ген рецептора тромбоцитов для фибриногена и фактора Виллебранда. Ген определяет агрегационную активность тромбоцитов, при наличии полиморфизмов по редкому аллелю, способность к агрегации у тромбоцитов резко увеличивается, что приводит к повышению риска развития сердечно-сосудистой патологии (инфаркты, инсульты, ранняя форма ИБС). 

     Тромбоцитарный гликопротеин 1β 

     Gp 1вα VNTR — кодирует аминокислотную последовательность 1-β-субъединицы рецепторов тромбоцитов. Посредством этих рецепторов осуществляется взаимодействие тромбоцита с поврежденной стенкой сосуда или атеросклеротической бляшки. Рецептор 1β содержит высокогликолизированный район, длина которого может варьировать. Укорочение может привести к ослаблению связывания фактора Виллебрандта. Более длинные варианты являются факторами риска по развитию тромбозов, инсультов, инфарктов в результате повышения адгезии тромбоцитов к эндотелию. 

     2. Гены коагуляционного гемостаза: 

     Фибриноген-β-пептид 

     FGB-455G → A — детерминирует активность фибриногена благодаря кодированию аминокислотной последовательности β-цепи фибриногена. Носительство редкого аллеля А сопровождается повышенной экспрессией гена, что приводит к повышению уровня содержания фибриногена в плазме крови и повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. 

     VII коагуляционный фактор 

     FVII 10 976 G → A (Arg353Gln) — VII фактор, активирует FIX и FX, инициируя каскад коагуляции. Наличие гетерозиготного или гомозиготного полиморфизма по редкому аллелю в гене FVII является протективным фактором по риску развития сердечно-сосудистых заболеваний, тромбозов и тромбоэмболий, так как сопровождается снижением концентрации FVII в плазме крови на треть от исходного, и активности прокоагулянтных реакций. 

     VIII коагуляционный фактор 

     FVIII 10 976 G → A (Asp1241Glu) — VIII антигемофильный фактор. В активном состоянии является кофактором FIXa, который в свою очередь воздействует на FX, активируя последний. Полиморфизм по редкому аллелю приводит к снижению активности FVIII, что является протективным фактором относительно риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако при сочетании указанного полиморфизма с мутацией в Х-хромосоме, определяющей развитие гемофилии А, отмечается более тяжелое течение заболевания. 

     FXII коагуляционный фактор 

     FXII С46Т — фактор свертывания крови, синтезируемый в гепатоцитах, являющийся инциирующим фактором в каскаде коагуляции и активатором системы фибринолиза путем воздействия на плазминоген. При снижении уровня FXII в плазме крови, обусловленном наличием в гене редкого аллеля, возрастает угроза развития как артериальных, так и венозных тромбозов, а также сердечно-сосудистых заболеваний в общем. 

     3. Гены системы фибринолиза 

     PLAT тканевой активатор плазминогена 

     PLAT-7351 C → T — является детерминирующим геном тканевого активатора плазминогена, основной функцией которого является трансформация плазминогена в плазмин. При наличии полиморфного варианта по редкому аллелю в указанном гене происходит значительное снижение выработки PLAT, что сопровождается снижением активности системы фибринолиза, повышением риска инсультов, инфарктов и венозных тромбоэмболических осложнений. 

     PAI-1 ингибитор активатора плазминогена 

     PAI-1 657 5G → 4G — определяет активность фермента ингибитора активатора плазминогена. При наличии в структуре гена полиморфизма по редкому аллелю отмечается повышение активности соответствующего фермента в различной степени в зависимости от типа аллельного варианта. В этом случае также снижается эффективность функционирования системы фибринолиза, сопровождающаяся повышенным риском тромбообразования как в венозной, так и в артериальной системе. 

     4. Гены фолатного цикла      Фолатный цикл — цепь биохимических реакций, в результате которых происходит превращение аминокислоты гомоцистеина в аминокислоту метионин. При снижении уровня ферментов, в том числе и вследствие генетических факторов, являющихся основой биохимических превращений, происходит увеличение концентрации гомоцистеина в плазме крови, что приводит к гиперпродукции гомоцистина, смеси дисульфидов и тиолактона гомоцистеина. Данные соединения способствуют повреждению эндотелия, обнажению субэндотелиального матрикса и гладкомышечных клеток. Кроме того, избыток гомоцистеина способствует активации XII и V факторов, а также экспрессии тканевого фактора; при этом нарушается высвобождение естественных ингибиторов коагуляции и антиагрегантов — протеина С, ингибитора внешнего пути свертывания крови; снижается гликозаминогликанзависимая активация антитромбина III, подавляется активность тромбомодулина. Наряду с этим наблюдается повышенная агрегация тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием оксида азота, а также усиленного высвобождения поврежденными эндотелиоцитами фактора Виллебранда. Снижение синтеза эндотелиальной оксида азота обусловлено уменьшением экспрессии синтазы азота за счет действия продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), инициируемого гомоцистеином. Обозначенные атерогенные и тромбофилические эффекты в совокупности определяют хроническую эндотелиальную дисфункцию при гипергомоцистеинемии. Частота выявления гипергомоцистеинемии в общей популяции составляет 5%. 

     MTR метионинсинтаза 

     MTR 2756 A → G (D919G) — влияет на структуру и функцию фермента метионинсинтаза, который при участии кофактора витамина В12 принимает участие в реакции фолатного цикла. Генетические нарушения приводят к повышению уровня гомоцистеина и понижению уровня S-аденозилметионина, что является определяющим фактором для развития некоторых видов акушерской патологогии, а также повышенным риском тромбообразования. 

     CBS цистатион-β-синтаза 

     CBS 844ins68 — фермент, участвующий в реакции соединения серина и гомоцистеина, с превращением последнего в цистатион. Реакция происходит при участии в качестве ко-фактора витамина В 6. При наличии полиморфизма по редкому аллелю в гене цистатион-β-синтазы может привести не только к гипергомоцистеинемии, но и к гомоцистеинурии. Показано, что генетические отклонения в этом гене в совокупности с другими нарушениями ферментативной активности в фолатном цикле могут приводить к повышенному риску тромбообразования. 

     MTRR метионинситаза-редуктаза 

     MTR 66 A → G (I22M) является геном, детерминирующим работу фермента метионинсинтаза-редуктазы, который участвует в нескольких реакциях метилирования фолатного цикла, в том числе определяет эффективность обратного превращения гомоцистеина в метионин. Имеет определяющее значение в переводе метионинсинтазы в активную форму. При наличии полиморфизма 66 A → G возрастает риск развития сердечнососудистых заболеваний на фоне гипергомоцистеинемии. 

     5. Гены эндотелия 

     END1 эндотелин 

     END1 G5665T Lys198Asn — вазопрессорный пептид, продуцируемый эндотелием сосудов под действием различных ферментов и белков, таких как адреналин, тромбин, вазопрессин, а также при повреждении сосудов. Возможно, что при наличии полиморфизма в гене эндотелина 1 происходит реактивное изменение активности других белков сосудистого эндотелия, в том числе протромботических, что повышает риск тромбообразования и утяжеляет течение заболевания. 

     NOS(e) — эндотелиальная NO синтаза 

     NOS(e) VNTR и C → T — основные функции фермента NOS(e) — участие в процессах ангиогенеза, снижении агрегационной способности тромбоцитов, релаксации гладкомышечных элементов сосудистой стенки. Наличие указанных вариантов полиморфизмов в гене NOS(е) влияет на повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, в том числе инсультов, инфарктов, ИБС.       Объем генетической диагностики не должен быть одинаковым у пациентов с различными клиническими ситуациями, в связи с чем разработаны несколько вариантов (панелей) для генетического исследования системы гемостаза:       1. Основная (базовая) панель: исследование полиморфных вариантов генов FV, FII, MTHFR. Этот вариант может быть использован в качестве скринингового, при выявлении носительства хотя бы одного редкого аллельного варианта необходимо проведение расширенного генетического исследования.       2. Стандартная панель: исследование полиморфных вариантов генов FV, FII, FGB, FXII, PAI-1, MTHFR, MTHFD, CBS. Стандартный набор генов для проведения рутинного исследования.       3. Расширенная панель: исследование полиморфных вариантов генов FV, FII, FGB, FVII, FVIII, FXII, PAI-1, PLAT, MTHFR, MTHFD, CBS, MTR, MTRR, END1, NOS(e). Расширенный вариант генетической панели рекомендуется применять для исследования у пациентов с тромбоэмболией, рецидивными тромбозами.       В 2012 г. в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (г. Новосибирск) был окончен очередной этап многолетнего исследования частоты встречаемости полиморфных вариантов генов системы гемостаза у пациентов Западно-Сибирского региона с венозными тромбозами и тромбоэмболическими осложнениями. Подробные результаты исследования представлены в табл. 4.3.       По полученным данным, частота встречаемости редкого аллеля гена фактора свертываемости FV в гомозиготном варианте у пациентов с венозными тромбозами составляет 1,42%, а носительство гетерозиготного варианта выявлено у 13,48% пациентов. Наличие редкого аллеля в гене FV достоверно повышает риск развития венозного тромбоза и тромбоэмболических осложнений в 6,5 раза (χ2 = 16,81, р


Смотрите также