Механизм воспалительного отека


Механизмы воспалительного отека (экссудация) — Студопедия

В результате усиленного выхода жидкой части крови из сосуда в ткань - экссудации развивается воспалительный отек. Его развитие зависит от ряда причин, в том числе от:

а) по­вышения проницаемости микрососудов;

б) увеличения кровяного (фильтрационного) давления в

посткапиллярных венулах;

в) по­вышения осмотического давления в околососудистых

тканях.

Главная причина воспалительного отека - повышение про­ницаемости микрососудов. В связи с этим в отечной жидкости при воспалении скапливается намного больше белка и других макромолекул. Проницаемость сосудов для жидкой части крови и ее клеточных элементов прежде всего зависит от свойств эндо­телия капилляров. Большинство капилляров имеет непрерывный тип строения. Это - капилляры скелетных мышц, сердца, лег­ких. Эндотелий капилляров других органов имеет фенестры (оконца), затянутые тонкой диафрагмой. Такие фенестры обна­ружены в микрососудах эндокринных желез, ворсинок тонкого кишечника, языка, и пр. Наконец, существуют капилляры в виде синусоидов в печени, селезенке. Они имеют широкие межэндоте­лиальные щели и множество фенестр, размеры которых могут быстро меняться в зависимости от давления в сосуде. При рос­те давления отверстия сливаются друг с другом, и жидкость начинает быстрее фильтроваться из сосуда в ткань.

Вещества плазмы могут проникать через стенку микрососу­дов разными путями:

- Вода, электролиты, глюкоза и другие простые соединения с малой массой проникают путем диффузии.


- Белки и другие макромолекулы проходят более сложным путем. Он получил название микровезикулярного транспорта и заключа­ется в том, что от наружной мембраны вначале отпочковывается пузырек диаметром 45-70 нм. В таких везикулах или пузырьках, или микропиноцитозных вакуолях содержатся плазменные белки. Пузырек погружается в цитоплазму эндотелиоцита и проходит от одного полюса клетки к другому, разгружаясь у базальной мембраны. Таким образом, эндотелиальные клетки могут активно захватывать в акте пиноцитоза нужные им макромолекулы из плазмы крови и передавать их в околососудистые ткани. Это явление называется цитопемсисом (от греч. pemsis - проведе­ние).

- Наконец вещества плазмы могут проникать в ткань через щели между эндотелиоцитами или фенестры. Размеры щелей зави­сят от того, в каком состоянии находятся клетки эндотелия. Если они сокращаются, то щели обнажаются и, наоборот, расс­лабление эндотелиоцитов ведет к перекрытию щелей. Это было четко продемонстрировано в опытах, где эндотелий культивиро­вали in vitro: под действием лейкотриенов С4 и Д4, -О2, брадикинина, гистамина, добавленных в инкубационную среду, эн­дотелий капилляров и посткапиллярных венул быстро округлялся и между клетками открывались щели.


Фильтрация и транспорт компонентов плазмы протекает через эндоте­лий капилляров. Благодаря этим процессам обеспечи­вается нормальный обмен веществ между кровью и тканями. В то же время в ходе воспаления жидкая часть крови начинает намного быстрее и в большем объеме покидать сосуды и устрем­ляться в зону повреждения. Воспалительный отек имеет опреде­ленное защитное значение. Белки отечной жидкости связывают токсины, задерживают их всасывание в кровь и распространение по всему организму.

Рассасывание отечной жидкости зависит от дренирующей функции лимфатической системы. При воспалении она, как пра­вило, страдает в большей или меньшей степени из-за закупорки лимфатических капилляров фибриновыми сгустками или их сдавления снаружи отечной жидкостью (экссудатом).

Механизм воспламенения - Таблица старения

Повреждение макромолекул (белков, липидов, ДНК)

Недавние научные исследования выдвинули идею о хроническом воспалении как об основном факторе риска, лежащем в основе старения и возрастных заболеваний. И острые, и хронические воспаления представляют собой физиологические защитные механизмы, которые действуют в ответ на повреждение клеток или разрушение тканей. Воспалительные реакции, как известно, чрезвычайно сложны, но по сути представляют собой хорошо организованную серию физиологических клеточных реакционных событий, предназначенных для ограничения инсульта и содействия восстановлению.Действия многих типов клеток, которые регулируют воспалительную реакцию, зависят от активных форм кислорода (ROS) и активных форм азота (RNS). Большинство этих видов образуются в результате нормального метаболизма, например, NO синтезируется из аминокислоты L-аргинина эндотелиальными клетками сосудов, фагоцитами и многими типами клеток наблюдения.

Неразрешенное воспаление или окислительный стресс, вызванный фагоцитами, по-видимому, является предпосылкой или общей нитью в размышлении о генезе широкого спектра возрастных нейродегенеративных или аутоиммунных заболеваний, включая атеросклероз, остеоартрит, ревматоидный и псориазный артрит, множественный склероз, волчанку. , фибромиалгия, болезнь Паркинсона, инсульт, болезнь Альцгеймера или психические заболевания (депрессия), гипертония, астма, эмфизема, глазная аллергия, диабет у взрослых и сердечно-сосудистые осложнения, васкулит, колит, гастрит, панкреатит, нефрит, гепатит, а также индукция гиперплазия, неоплазия, метастазирование рака и ангиогенез.Например, сообщалось о многочисленных маркерах воспаления в мозге при болезни Альцгеймера, нарушении старения. Воспаление - это не просто ответ на уже существующую патологию Альцгеймера, но в конечном итоге становится значительным источником патологии. Патогенный потенциал воспаления при болезни Альцгеймера следует из внутренней деструктивности воспалительных механизмов, постмитотического статуса нейронов и уникального взаимодействия воспалительных маркеров и клеток с патологическими признаками болезни Альцгеймера, такими как амилоидный бета-пептид.Это один из механизмов старения из-за воспаления.

Обсуждаются две парадигмы вмешательства в процесс старения, а именно ограничение калорий (CR) и физические упражнения, чтобы обосновать важность подавления воспалительного процесса для предотвращения возрастных хронических заболеваний. Антиоксидантное действие CR наиболее известно своей способностью поддерживать окислительно-восстановительный баланс и подавлять активацию различных окислительно-восстановительных, провоспалительных факторов транскрипции и сигнальных путей. Накапливающиеся данные указывают на то, что антиоксидантный CR значительно ослабляет ядерный фактор-kB (NF-kB), факторы некроза опухоли (TNF-a и TNFb), интерлейкины (IL-1b, IL-2 и IL-6), хемокины (IL -8 и RANTES), молекулы адгезии (AMs).Кроме того, CR модулирует ферменты, такие как индуцибельная NO-синтаза (iNOS) и циклооксигеназа-2 (COX-2), оба из которых являются провоспалительными и, как известно, увеличиваются с возрастом. Другое известное средство против старения - физические упражнения - также оказалось эффективным противовоспалительным средством. Также известно, что упражнения увеличивают общую систему антиоксидантной защиты, включая супероксиддисмутазу (СОД), каталазу и глутатион (GSH) пероксидазу.

.

Воспаление и отек желтого пятна после витрэктомии Pars Plana

Кистоидный отек желтого пятна (CMO) является основной причиной ухудшения зрения после внутриглазной хирургии. Хотя этиология CMO полностью не выяснена, известно, что внутриглазное воспаление играет важную роль в его развитии. В желтом пятне может развиться цитотоксический отек, когда первичное поражение и накопление жидкости происходит в паренхиматозных клетках (внутриклеточный отек), или вазогенный отек, когда первичный дефект возникает в гемато-ретинальном барьере и приводит к накоплению внеклеточной жидкости (внеклеточный отек).Мы сообщаем о механизмах формирования CMO после витрэктомии pars plana и связанных хирургических процедур и обсуждаем возможные терапевтические подходы.

1. Введение

Макулярный отек возникает в результате серозной экссудации некомпетентных интраретинальных капилляров, локализованных между внешним (плексиформным) и внутренним (ядерным) слоями сетчатки, а также в результате набухания клеток Мюллера сетчатки. Кистоидный макулярный отек (CMO) представляет собой локализованное расширение внеклеточного, а иногда и внутриклеточного пространства в макулярной области сетчатки и имеет характерный радиально ориентированный кистозный рисунок с перифовеальными кистоподобными пространствами [1].Пустое пространство может привести к ламеллярным отверстиям или отеку на всю толщину, который, как следствие, повреждает внешние слои сетчатки, что приводит к необратимому ухудшению центрального зрения [1–3]. CMO может возникнуть в случаях окклюзии центральной или ветвистой вены сетчатки, диабетической ретинопатии и нарушений тракции сетчатки из-за изменений гемато-ретинального барьера (BRB) [4].

Изменения BRB являются результатом цитотоксического инсульта, вторичного по отношению к внутриглазному воспалению. Тот же механизм, по-видимому, отвечает за ятрогенное повреждение после удаления катаракты и других видов внутриглазных операций, таких как витреоретинальная хирургия [2].BRB расположен на двух уровнях: хориоэпителиальный интерфейс и сосуды сетчатки, образуя внешний и внутренний BRB соответственно. Пигментный эпителий сетчатки внешнего BRB состоит из клеток, связанных плотными контактами, адгезивными соединениями и десмосомами. Эндотелиальная мембрана сосудов сетчатки внутреннего BRB состоит из клеток, связанных плотными контактами. Вместе пигментный эпителий сетчатки и эндотелиальная мембрана образуют основные структуры BRB. В физиологических условиях BRB отделяет кровь от окружающей ткани сетчатки и поддерживает экологическую стабильность для глазных нейронов и фоторецепторов, контролируя перемещение белков и клеток из крови в эти ткани [5].Кроме того, каждый нейрон и глиальная клетка имеют мембранную транспортную систему, которая уравновешивает движение ионов и воды внутрь и из клетки [5].

При патологических условиях на сетчатке может развиться цитотоксический отек, при котором первичное поражение и накопление жидкости происходит в паренхиматозных клетках (внутриклеточный отек), или вазогенный отек, при котором первичный дефект возникает в BRB и приводит к накоплению внеклеточной жидкости (внеклеточная жидкость). отек) [6]. Вазогенное повреждение, возникающее при вазогенном отеке, регулируется воспалительными клетками, такими как макрофаги, нейтрофилы и некоторыми другими медиаторами воспаления.Эти медиаторы включают ангиотензин II, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), простагландины, цитокины, хемокины, матриксные металлопротеиназы, интерлейкины, P-селектин, E-селектин, VCAM-1 и ICAM-1 [7, 8]. Обычно, хотя некоторые состояния в первую очередь вызывают внеклеточный отек или внутриклеточный отек, гибрид обоих типов отеков возникает одновременно.

В этой статье мы сообщаем о механизмах формирования CMO после витрэктомии pars plana и сопутствующих операций и обсуждаем возможные терапевтические подходы.

2. Кистоидный макулярный отек после витрэктомии Pars Plana

Общую частоту CMO после витрэктомии pars plana (PPV) определить нелегко, поскольку это часто связано с предыдущими состояниями, такими как окклюзия центральной или ветвистой вены сетчатки, диабетическая ретинопатия и нарушения тракции сетчатки. Наиболее точные данные получены от пациентов, перенесших PPV по поводу плавающих помутнений стекловидного тела, где любой послеоперационный CMO явно связан с этой хирургической процедурой. Работа, выполненная de Nie et al.по этой теме показали, что CMO после PPV произошла в 5,5% случаев. Все пациенты успешно прошли курс лечения, за исключением двух случаев, когда потребовалась повторная операция [9]. В других исследованиях с такими же критериями включения не было зарегистрировано ни одного случая CMO после PPV [10–12]. Эти данные показывают, что технические разработки последних лет сделали витрэктомию миниинвазивным типом хирургии, улучшив соотношение риска и пользы.

3. Кистоидный макулярный отек после витрэктомии Pars Plana с пилингом внутренней ограничивающей мембраны

Оптическая когерентная томография (ОКТ) и гистологические данные позволяют получить подробные изображения микроструктуры сетчатки.Они помогают определить любые воспалительные поражения, возникающие после PPV, роль внутренней ограничивающей мембраны (ILM) и любые преимущества удаления ILM во время операции. Интерстициальный путь из полости стекловидного тела в субретинальное пространство образован внешней и внутренней ограничивающими мембранами. Переходы между фоторецепторами и клетками Мюллера внешней ограничивающей мембраны (ELM) не герметичны и, следовательно, могут лишь частично ограничивать движение больших молекул.Однако ILM не оказывает существенного влияния на движение воды. Баланс между статическими и динамическими тракционными силами стекловидного тела определяет, образует ли CMO макулярное отверстие или становится хроническим тракционным CMO [13].

ILM-пилинг может иметь положительное влияние на CMO, поскольку он устраняет тангенциальную тракцию, увеличивает оксигенацию сетчатки, снижает продукцию VEGF и позволяет интраретинальной жидкости из макулы достигать полости стекловидного тела [14]. Исследования показали, что клетки Мюллера сразу же набухают (внутриклеточный отек) после PPV с пилингом ILM и что это набухание сохраняется.Однако Kado et al. показали, что период макулярного отека (внеклеточного отека) можно сократить за счет уменьшения центростремительного тракта, передаваемого на клетки Мюллера стекловидными волокнами, вставленными в желтое пятно [15]. Кроме того, удаление ILM также может помочь предотвратить послеоперационные осложнения [16, 17]. Спайд недавно обнаружил внутреннюю ямку на сетчатке вдоль пути слоя нервных волокон в 52% глаз, обработанных пилингом ILM [18]. Опорные пластины клеток Мюллера проходят по внутренней поверхности слоя нервных волокон, имея ILM в качестве базальной мембраны.У пациентов развился радиальный узор из более темных пятен внутри тонкой поверхностной сероватой пластинки. Этот паттерн получил название диссоциированного слоя волокон зрительного нерва (DONFL) и, по-видимому, связан с воздействием отрыва ножных пластинок клеток Мюллера [18]. DONFL был также описан Tadayoni et al. после удаления эпиретинальной мембраны (ЭРМ) [19]. Авторы описали несколько более темные дугообразные бороздки в направлении волокон зрительного нерва. Эта особенность не оказала функционального влияния на послеоперационный функциональный прогноз [18, 19].

PPV с пилингом ILM в окклюзиях вены сетчатки устраняет тракцию и снижает продукцию VEGF и IL-6, двух факторов, ответственных за индуцирование проницаемости сосудов [15, 20, 21]. Mandelcorn et al. [22, 23] предположили, что пилинг PPV-ILM декомпрессирует кровеносные сосуды сетчатки, тем самым облегчая высвобождение внеклеточной жидкости и крови в полость стекловидного тела, откуда их легче удалить. Другие авторы также подчеркнули отсутствие формирования ERM и рецидивов CMO после этой операции [24].Raszewska-Steglinska et al. сообщили, что у 68% пациентов в их серии наблюдалось улучшение остроты зрения после пилинга PPV-ILM, и что наилучшие результаты были получены у пациентов, получавших лечение в течение 1 месяца после начала CMO [16].

Пилинг ILM также был связан с PPV для лечения отслоения сетчатки (RD) с пролиферативной витреоретинопатией (PVR) в надежде уменьшить послеоперационную CMO. Ретроспективное исследование 90 глаз продемонстрировало снижение CMO у некоторых пациентов; однако пилинга PPV-ILM все еще было недостаточно для устранения этого осложнения в 47% случаев [25].Лучшие результаты показали Schocket et al., Которые сообщили о CMO только в 12% глаз, леченных от RD [26], и Kiss et al. (17%) [27]. Продолжительность RD, количество операций и механические действия, связанные с пилингом ILM, были важны в обеих этих ситуациях [25]. Chang et al. далее подтвердили, что апоптоз и отек желтого пятна начинаются через несколько часов после РД и что степень апоптоза и отека только увеличивается со временем, что существенно влияет на остроту зрения [28, 29].

В отличие от вышеизложенного, в двух японских исследованиях послеоперационная толщина сетчатки и острота зрения пациентов с сахарным диабетом после пилинга PPV-ILM не были значительно лучше, чем в группе с сохранением ILM [30, 31].Однако у этих пациентов следует обращать внимание на уже существующие глазные состояния (например, диабетическую ретинопатию, увеит и / или ранее существовавший ERM) и системные факторы риска (например, почечная недостаточность и гипертензия), поскольку они могут влиять на прогноз диабетического CMO [32]. Эти условия могут привести к сосудистой нестабильности, в основном из-за повреждения эндотелиальных клеток конечными продуктами гликозилирования, которые предрасполагают BRB к разрушению.

Иммуногистохимическое исследование ILM, очищенных во время витрэктомии для различных этиологий, обнаружило сильные адгезии между клетками ILM и, следовательно, то, что шелушение ILM увеличивает риск удаления внутренних структур сетчатки [33].Формирование ERM включает пролиферацию эпиретинальной глии и вызывает значительные внутриретинальные изменения [34]. Это было связано с повышенной экспрессией белка промежуточных филаментов GFAP как в клетках Мюллера, так и в астроцитах [35]. GFAP образует мосты между цитоскелетом, эпиретинальными рецепторами и внеклеточным матриксом [36]. Таким образом, GFAP в клетках Мюллера может изменять адгезию между этими клетками и ILM. Следовательно, удаление ILM может повредить клетки Мюллера и передать фокусную силу на внутреннюю сетчатку, что приведет к отрыву некоторых клеток сетчатки и потере компетентной структуры сетчатки.Это может увеличить склонность к развитию CMO, если возникает дополнительное внутриглазное воспаление [33, 37].

4. Кистоидный макулярный отек после витрэктомии Pars Plana и операции по удалению катаракты

Пациенты, которые уже перенесли PPV с эпиретинальным пилингом, имеют более высокую частоту CMO после второй внутриглазной операции [38]. Проспективное нерандомизированное контролируемое клиническое исследование показало, что 26% глаз развили CMO после успешной операции по удалению катаракты, когда глаза ранее лечились PPV и ERM и пилингом ILM [38].Напротив, в контрольной группе случаев CMO не наблюдалось. Проблема в основном связана не с сочетанием операций, а с отсутствием стекловидного тела и грамотной структуры сетчатки. Поэтому после витрэктомии следует избегать хирургического вмешательства по поводу катаракты, и вместо этого ее следует планировать до или одновременно с PPV [38, 39].

Несмотря на то, что комбинированная витрэктомия имеет свои преимущества в отношении формирования ЦМО, она также имеет ряд недостатков. Основными недостатками являются усиление послеоперационного воспаления и связанные с ним осложнения.Это особенно верно в отношении пациентов с сахарным диабетом, где после комбинированной фако / витрэктомии сообщалось о более высокой частоте послеоперационных осложнений (таких как образование синехий и фибринозный увеит); особенно при очень активной ретинопатии, требуется большое количество интраоперационного лазера или тампонада [40–47]. У таких пациентов в конце операции можно использовать субконъюнктивальные и местные стероиды, чтобы уменьшить частоту этих осложнений.

Jiramongkolchai et al.ретроспективно оценили частоту возникновения отека желтого пятна и образования катаракты после PPV у пациентов с диабетом, которым потребовалось хирургическое вмешательство по поводу катаракты. Частота отека желтого пятна у тех же пациентов составила 6% через шесть месяцев после PPV и 30% через шесть месяцев после операции по удалению катаракты. Это предполагает, что факторы, независимые от стекловидного тела, такие как воспаление, в основном участвуют в патогенезе отека желтого пятна после операции по удалению катаракты у диабетиков [48]. Кроме того, согласно Bhatnagar et al., Пациенты, которые уже перенесли операцию по поводу макулярных отверстий, имеют повышенный риск рецидива макулярных отверстий после операции по удалению катаракты [49].Скорее всего, это связано с пилингом ILM, вызывающим потерю структуры сетчатки и повышенную чувствительность к воспалительным раздражителям. Следовательно, CMO рецидивирует и вновь открывается макулярная дыра. В других исследованиях не было обнаружено связи между экстракцией катаракты и повторным открытием макулярного отверстия [50–52]. Однако эта ситуация неясна, поскольку существует несколько различий между дизайном и критериями включения этих исследований, которые могут объяснить противоречивые результаты.

5. Кистоидный макулярный отек после удаления силиконового масла

Использование силиконового масла (SiO) в качестве долгосрочной внутриглазной тампонады может привести к изменениям желтого пятна, таким как CMO.Сравнительный анализ макулярных микроструктур до и после удаления SiO показал, что микроструктурные изменения были связаны с продолжительностью тампонады SiO и что большинство микроструктурных изменений обращались вспять после удаления SiO. При тампонаде SiO ОКТ выявила CMO в 19,6% случаев. Однако в большинстве случаев острота зрения значительно улучшилась после удаления SiO, что коррелировало со снижением CMO [53]. В одной ретроспективной серии интервенционных случаев осложненная РЗ с изменениями желтого пятна в PVR наблюдалась у 87% пациентов после удаления SiO, и у 18% из них была CMO, требующая дополнительного лечения [27].Cox et al. также показали, что CMO не связана с эпиретинальной тракцией, поскольку образование ERM не было статистически связано с типом тампонады (SiO2 против газа) [54].

Примеси SiO, такие как низкомолекулярные компоненты масла (LMWC) и остаточные катализаторы, как полагают, вызывают воспаление глаз. Используя газовую хроматографию, Накамура и др. проанализировали SiO в течение двух лет после закачки и обнаружили свидетельства снижения концентраций LMWC. LMWC, вероятно, диффундировал из масла в глазные ткани, что привело к хронической глазной токсичности [55].Кроме того, гистопатологический анализ ERM, который развился после интраоперационного использования перфторуглеродных жидкостей, выявил воспалительную реакцию с ответом на инородное тело на внутриглазную тампонаду [56].

6. Кистоидный макулярный отек после витрэктомии Pars Plana с сохраненными фрагментами хрусталика

Клиническая CMO возникает менее чем в 2% глаз после операции по удалению катаракты без осложнений и редко становится хронической [57, 58]. Напротив, клиническая CMO регистрируется в 28% глаз после PPV для оставшихся фрагментов хрусталика и становится хронической примерно в 20% этих глаз [59].Если бы остаточные фрагменты не были удалены из глаза, частота CMO, вероятно, была бы еще выше [60]. Более того, после удаления стекловидного тела глаз ведет себя как единое целое. Следовательно, в глазах, подвергнутых витрэктомии, медиаторы воспаления могут легче диффундировать из радужной оболочки и передней камеры в желтое пятно, вызывая CMO [61]. Кроме того, эпителиальные клетки хрусталика (LEC) ответственны за синтез простагландинов и цитокинов, таких как PGE2, IL-1 и TGF-бета [62].

Задний вывих фрагментов ядерной линзы связан с худшим зрительным исходом, чем вывих неядерных фрагментов.Вероятно, это связано с прямым механическим повреждением сетчатки, более сильным воспалительным ответом или более травматичной процедурой витрэктомии [63]. Ретроспективное исследование 91 пациента, у которых была PPV по поводу оставшихся фрагментов хрусталика, показало, что CMO развивалось только у 8% пациентов с фиксированной бороздой внутриглазной линзы задней камеры. Напротив, CMO развился у 46% пациентов с афакией или интраокулярной линзой передней камеры (ИОЛ) [64]. В этих случаях следует рассмотреть возможность длительной противовоспалительной терапии из-за высокой частоты рецидивов CMO.

Выбор времени хирургического удаления оставшегося фрагмента хрусталика остается многофакторным решением, которое зависит от предпочтений хирурга и пациента, ситуационной логистики и клинической оценки. Систематический обзор и метаанализ ретроспективных интервенционных случаев выявили доказательства того, что послеоперационные исходы, такие как острота зрения, РЗ, повышение внутриглазного давления и внутриглазная инфекция / воспаление, лучше при раннем PPV [65]. Однако ретроспективное исследование 569 глаз обнаружило схожие результаты по остроте зрения и частоте осложнений у пациентов, перенесших PPV в тот же день или позже [66].

7. Кистоидный макулярный отек при эпиретинальной тракции

В некоторых отчетах подчеркивается роль механических факторов в клинической CMO. Эти факторы включают в себя тяговые силы на макулу (т.е. ERM или витреомакулярную тракцию), которые натягивают поверхность сетчатки, что приводит к повреждению сосудов и высвобождению медиаторов, которые приводят к разрушению BRB. Таким образом, витреомакулярный тракционный синдром (VMT) может вызывать как тракционный, так и экссудативный CMO [67, 68]. Прогноз и варианты лечения зависят от размера и конфигурации остаточной витреомакулярной адгезии и от последующих анатомических изменений желтого пятна [69].Этот тип CMO можно легко спутать с послеоперационным, увеитическим или сосудистым CMO сетчатки [70]. Важные клинические признаки тракционной этиологии могут включать метаморфопсию, тонкую асимметрию утолщения кистозного фовеала и отсутствие утечки при флуоресцентной ангиографии. Хирургическое вмешательство по поводу этой CMO, по-видимому, приносит пользу большинству пациентов со значительной сопутствующей потерей зрения.

8. Медикаментозное лечение кистозного макулярного отека

Обоснование фармакологического лечения CMO после витреоретинальной хирургии основано на понимании этиологии и подавлении этих патофизиологических механизмов.Основным фактором, запускающим CMO, является высвобождение медиаторов воспаления; тракция стекловидного тела не всегда играет роль в патогенезе CMO. Другие возможные механизмы включают фоторетинальный стресс и патологические признаки повреждения клеток Мюллера. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять причину CMO и ее патофизиологию [33].

Лечение CMO направлено на снижение высвобождения медиаторов воспаления в результате разрушения BRB. Эти медиаторы вызывают вазогенное повреждение, такое как вазодилатация, повышенная проницаемость капилляров, миграция лейкоцитов и, наконец, CMO [71].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) подавляют циклооксигеназу 1 и 2 и, следовательно, выработку простагландинов. Таким образом, НПВП модулируют движение жидкости в сочетании с движением хлоридов. Ингибиторы циклооксигеназы (например, индометацин и другие НПВП) снижают частоту ангиографической CMO [72]. Способность местных НПВП проникать в ткани глаза, в том числе в ткань сетчатки, является важным фактором лечения и профилактики CMO. Применение НПВП было полезно при хроническом послеоперационном отеке желтого пятна.Flach обнаружил, что местные НПВП (0,5% кеторолака трометамин) были эффективны и что продолжительность лечения в течение трех месяцев давала более стойкое преимущество, чем один или два месяца [73, 74]. Баклаян и др. показали, что Xibrom, высоколипофильный офтальмологический раствор 0,09% бромфенака, быстро проникает в ткани глаза [75]. Это привело к быстрому и устойчивому обнаружению уровней лекарства во всех соответствующих тканях глаза, включая сетчатку, в течение более 24 часов после однократного местного применения.Эффективность местных НПВП при лечении CMO была подробно рассмотрена в другом месте. По общему мнению, несмотря на недостаточное количество хорошо спланированных исследований, лечение НПВП приносит пользу, уменьшая отек желтого пятна и, возможно, улучшая зрение, по крайней мере, в краткосрочной перспективе [72].

Кортикостероиды также хорошо известны своим действием на воспаление и пролиферацию клеток. Кортикостероиды блокируют фосфолипазу А, которая действует выше каскада арахидоновой кислоты. Следовательно, они также блокируют продукцию простагландина и лейкотриена, подавляют VEGF и снижают фосфорилирование окклюдина, тем самым увеличивая плотность BRB [76, 77].Системное лечение стероидами, похоже, не улучшает анатомические и функциональные результаты CMO [78]. Однако периокулярные аппликации или интравитреальные инъекции, по-видимому, эффективны для лечения CMO [79–82]. Проспективное рандомизированное контролируемое исследование 315 пациентов со стойким макулярным отеком из-за увеита или синдрома Ирвина-Гасса показало, что дексаметазон в дозе 700 мг в стекловидное тело в течение 90 дней хорошо переносился и приводил к статистически значимым улучшениям остроты зрения и сосудистой утечки по сравнению с 350. доза мг [83].

Экспериментальные исследования показали, что период полувыведения различных препаратов из стекловидного тела после интравитреальной инъекции уменьшается после PPV [84]. Кортикостероид триамцинолона ацетонид использовался во время витрэктомии для предотвращения послеоперационных воспалительных осложнений [85]. Тем не менее, интравитреальный триамцинолона ацетонид выводился быстрее у пациентов, перенесших витрэктомию. Schinder et al. предположили, что триамцинолона ацетонид в пустой полости стекловидного тела может циркулировать легче и быстрее, чем в обычно вязком стекловидном теле [86].Стекловидное тело состоит из высоковязких гелеобразных материалов, а интравитреальные кортикостероиды конденсируются в небольшом пространстве. Следовательно, очень вязкое стекловидное тело, вероятно, имеет очень медленную циркуляцию геля. Следовательно, широкое распространение и повышенная циркуляция триамцинолона ацетонида в пустой полости стекловидного тела может быть причиной его быстрого выведения.

Напротив, Chang-Lin et al. сообщили, что витреоретинальные фармакокинетические профили интравитреального имплантата с дексаметазоном были сходными для глаз, не подвергнутых витрэктомии, и глаз, подвергнутых витрэктомии [87].В обеих группах уменьшение центральной толщины сетчатки обычно сопровождалось улучшением остроты зрения, и никаких системных побочных эффектов не наблюдалось. Однако у 70,6% пациентов развились побочные эффекты со стороны глаз, включая повышение внутриглазного давления (47,1%), преходящую гипотонию (11,8%), смещение имплантата в переднюю камеру афакичных глаз (5,9%) и РД (5,9%). [87].

Местный бетаксолол представляет собой β 1-селективный антагонист адренорецепторов с глазным гипотензивным и нейрозащитным действием на сетчатку.Это также вазодилататор, который действует, блокируя каналы Ca 2+ . Следовательно, бетаксолол может играть роль в расслаблении микропроцессоров сетчатки, что улучшает кровообращение в глазах, устраняет отек желтого пятна и восстанавливает функцию сетчатки. Рандомизированное клиническое исследование показало, что местное применение бетаксолола оказывает благоприятное воздействие на глаза с отеком желтого пятна [88].

Ингибиторы карбоангидразы широко используются для модуляции поляризованного распределения карбоангидразы в пигментном эпителии сетчатки.Это происходит за счет внеклеточных градиентов pH и стимулирует резорбцию жидкости от сетчатки к сосудистой оболочке. Агенты против VEGF могут также восстанавливать белки окклюдина в BRB и снижать активацию протеинкиназы C.

Heier et al. предположили, что комбинация местного кеторолака и стероидов, по-видимому, дает преимущества по сравнению с монотерапией при острой CMO [89]. Кроме того, три дополнительных небольших исследования, которые нельзя было сравнивать напрямую, также показали, что использование местных противовоспалительных препаратов в сочетании со стероидами для местного применения имеет терапевтический эффект [3].

Доказательств в пользу лечения острой ОКУ остается недостаточно, чтобы рекомендовать какие-либо методы в качестве адекватного решения.

9. Профилактика цистоидного макулярного отека

CMO может привести к необратимому структурному повреждению внешних ядерных слоев, вызывая необратимую потерю зрения. Минимально травматичная и быстрая витреоретинальная хирургия является основным средством профилактики ХМО.

Следует обратить внимание на уже существующие системные состояния, такие как диабет, цереброваскулярные и сердечно-сосудистые заболевания, а также на существующие ранее глазные заболевания [90].В этих случаях использование НПВП в качестве профилактической стратегии может быть эффективным для предотвращения CMO [73, 74, 91, 92]. Несколько местных НПВП коммерчески доступны для офтальмологического применения. Heier et al. измеряли уровни препарата в стекловидном теле у пациентов, получавших 0,4% кеторолака, 0,09% бромфенака или 0,1% непафенака в течение трех дней до операции витрэктомии. Все три НПВП смогли проникнуть в полость стекловидного тела. Кроме того, они обнаружили, что кеторолак может иметь клиническое влияние на лечение простагландин-опосредованных заболеваний, включая CMO [93].Предоперационное использование НПВП может также стабилизировать расширение зрачков во время внутриглазных операций и уменьшить послеоперационное воспаление, боль и возникновение CMO [39, 72].

В заключение, предотвращение внутриглазного воспаления оказывается более успешным, чем лечение CMO. Профилактика должна быть начата за 6 недель при неосложненной операции или за 3 месяца при сложной операции и в случаях, когда факторы риска вызывают беспокойство.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

.

Роль воспаления в патогенезе отека желтого пятна, вторичного по отношению к заболеваниям сосудов сетчатки.

Отек желтого пятна (ME) является неспецифическим признаком многочисленных сосудистых заболеваний сетчатки. Эта статья представляет собой обновленный обзор роли воспалительных процессов в генезе как диабетического макулярного отека (DME), так и ME, вторичного по отношению к окклюзии вены сетчатки (RVO). Мы сосредотачиваемся на вовлеченных воспалительных медиаторах, эффекте различных интравитреальных терапий, привлечении лейкоцитов, опосредованном молекулами адгезии, и роли мюллеровских глиальных (RMG) клеток сетчатки.

1. Отек желтого пятна: неспецифический признак многочисленных сосудистых заболеваний сетчатки

Отек желтого пятна (ME) определяется как накопление внеклеточной (в основном в наружном плексиформном и внутреннем ядерном слоях) или внутриклеточной жидкости (набухание сетчатки по Мюллеру) глиальные (RMG) клетки) в центральной части сетчатки. Действительно, иногда происходит сочетание этих типов накопления жидкости [1]. МЭ является неспецифическим признаком многих сосудистых заболеваний сетчатки, таких как диабетическая ретинопатия (ДР) и окклюзия вен сетчатки (ОВС) [2, 3].При этих нарушениях воспалительные процессы считаются критическими [4–6], а нарушение гемато-ретинального барьера (BRB), связанное с последующим увеличением проницаемости сосудов, часто вызывает ME и сопутствующее ухудшение остроты зрения, вторичное по отношению к увеличению потока крови. в эндотелиальных клетках капилляров сетчатки [7, 8]. Таким образом, патогенез диабетического отека макулы (DME) включает несколько взаимосвязанных факторов, таких как хроническая гипергликемия, гипоксия, накопление свободных радикалов, активация фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), изменения в межклеточных соединениях эндотелия, потеря перицитов, лейкостаз сосудов сетчатки и т. нарушение BRB и увеличение проницаемости сосудов [9, 10].Хотя патогенез ME, когда он связан с RVO (RVO-ME), полностью не изучен, было высказано предположение, что повышенная жесткость пересекающей артерии в результате атеросклеротического процесса вызывает сжатие подлежащей вены, провоцируя турбулентный кровоток, повреждение эндотелия. , и тромбообразование [11]. Аналогичным образом, сообщалось о распространенном сращении стекловидного тела в месте обструкции, что указывает на возможную роль тракции стекловидного тела в этиологии некоторых случаев BRVO [12, 13].

Атеросклероз - хроническое воспалительное заболевание слабой степени, и воспаление сосудистой стенки способствует развитию МЭ [14–16]. Из-за разрушения BRB, вторичного по отношению к повреждению плотных контактов эндотелиальных клеток, диффузия жидкости из закупоренных вен в ткань может привести к ME [17]. Кроме того, посредством таких механизмов воспалительные реакции и сосудистая дисфункция могут взаимодействовать, вызывая ишемию сетчатки, которая индуцирует экспрессию VEGF [18]. DME и BRVO-ME могут различаться с точки зрения патогенеза, поскольку концентрации цитокинов в водянистой влаге сильно различаются, что позволяет предположить, что воспалительная реакция может быть более активирована в DME, чем в BRVO-ME, и ишемический инсульт может играть центральную роль в разработка БРВО-МЕ [19].

2. Роль медиаторов воспаления в патогенезе макулярного отека

Так как Vinores et al. [20] впервые описали роль VEGF как в ишемических, так и в воспалительных патологиях глаза, хорошо известно, что определенные медиаторы воспаления присутствуют в участках ME, таких как вышеупомянутый VEGF, вместе с цитокинами, хемокинами, ангиотензином II, простагландинами, матриксные металлопротеиназы, интерлейкины, селектины, молекула-1 адгезии сосудистых клеток (VCAM-1), молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и воспалительные клетки (макрофаги и нейтрофилы), все из которых участвуют в сложной цепи событий, которые еще предстоит полностью определить [21, 22].Уровни этих воспалительных факторов в стекловидном теле, по-видимому, связаны с патологическими процессами [23], хотя еще предстоит выяснить, какие компоненты крови экстравазируются, как и где они попадают в ткань сетчатки и из каких сосудов абсорбируются [24]. ].

Важно определить, какие медиаторы воспаления усиливаются или ослабляются в клинической ситуации. Действительно, известно, что концентрация нескольких цитокинов в полости стекловидного тела увеличивается в глазах с BRVO-ME [25–27], включая VEGF и интерлейкин-6 (IL-6), и что такое увеличение связано с тяжестью и прогноз МЭ [28].Аналогичным образом, повышенные уровни интерлейкина-6 (IL-6), хемотаксического белка моноцитов-1 (MCP-1), фактора, производного от пигментного эпителия (PEDF), и, в частности, VEGF и ICAM-1, были связаны с проницаемостью сосудов сетчатки и степень тяжести DME [29].

Однако, в то время как водянистая влага легко доступна и может быть исследована даже в амбулаторных условиях, невозможно оценить уровни этих цитокинов в стекловидном теле при обычном обследовании [30]. Когда уровни VEGF и интерлейкина-6 (IL-6) в стекловидном теле были измерены у пациентов с DME или ME из-за BRVO и CRVO, концентрация VEGF в стекловидном теле оказалась очень похожей в каждой группе [31].Однако уровень IL-6 в полости стекловидного тела был значительно выше у пациентов с DME, чем у пациентов с BRVO или CRVO. Noma et al. исследовали, вносит ли VEGF или IL-6 вклад в патогенез ME в глазах с BRVO [26] и CRVO [32]. Они обнаружили, что уровень VEGF в стекловидном теле был значительно выше у пациентов с BRVO и CRVO, чем в контрольной группе. Уровень IL-6 в стекловидном теле также был значительно выше у пациентов с обоими типами RVO, чем у контрольных субъектов.У пациентов с BRVO и CRVO наблюдалась значимая корреляция между уровнями VEGF и IL-6 в стекловидном теле. Уровни VEGF и IL-6 в стекловидном теле были значительно выше у пациентов с BRVO / CRVO и ишемией, чем у пациентов без ишемии. Кроме того, уровни обоих факторов в стекловидном теле достоверно коррелировали с тяжестью отека желтого пятна у пациентов BRVO / CRVO. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять взаимосвязь определенных медиаторов воспаления с DME и ME, вторичными по отношению к BRVO или CRVO.

3. Рекрутинг лейкоцитов, опосредованный молекулами адгезии

Хемокины - это многофункциональные медиаторы, которые могут привлекать лейкоциты к участкам воспаления, способствуя дальнейшему воспалению [33, 34]. Сообщалось, что на уровни некоторых хемокинов в стекловидном теле, включая MCP-1, MIP-1a и MIP-1b, влияют различные заболевания сетчатки, включая DME и RVO [35–37]. Хемоаттрактанты мононуклеарных клеток, такие как MCP-1, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 и TNF- α , также, как известно, экспрессируются в ишемических областях, и эти факторы могут индуцировать рекрутинг лейкоцитов и их адгезия к ткани-мишени [38].Таким образом, неудивительно, что MIP-1b экспрессируется в глазах с DME и ME-RVO, учитывая, что эти нарушения приводят к ишемии и воспалению сетчатки [19, 36, 37, 39].

Лейкоциты также играют роль в увеличении проницаемости сосудов, наряду с VEGF. Когда они накапливаются в периваскулярном пространстве, моноциты и лимфоциты инициируют этот процесс за счет взаимодействия лейкоцитов с эндотелием [40]. Эти взаимодействия опосредуются молекулами адгезии (селектины, иммуноглобулины, интегрины и т. Д.), экспрессируемые эндотелием сосудов [41], которые способствуют нарушению плотных контактов и разрушению BRB [42, 43]. Распад BRB может быть инициирован различными механизмами, включая лейкоцит-опосредованное (рекрутирование и адгезия) эндотелиальное повреждение, изменения в эндотелиальных клетках, активацию протеинкиназы C и индукцию фенестрации и везикуловакуолярных органелл [1].

4. Роль мюллеровских клеток сетчатки (RMG)

Хорошо известно, что ME развивается из-за сосудистой утечки и / или в результате цитотоксических событий (например.g., набухание глиальных клеток) [44, 45]. Хотя их значение при заболеваниях сосудов сетчатки до конца не известно, клетки RMG играют решающую роль в регулировании объема внеклеточного пространства, гомеостаза воды и ионов и в сохранении внутреннего BRB [46].

Избыточная вода абсорбируется пигментным эпителием сетчатки (РПЭ) и клетками RMG. Клетки RPE переносят субретинальную жидкость, тогда как клетки RMG обезвоживают внутреннюю ткань сетчатки [44]. Трансклеточный транспорт воды связан с транспортом ионов калия и хлорида [47].Поток воды через мембраны клеток RMG и RPE облегчается водоселективными каналами: аквапоринами. Основным водным каналом клеток РПЭ и фоторецепторов является аквапорин-1, тогда как клетки RMG экспрессируют аквапорин-4 [48, 49]. Транспорт воды связан с пространственно-буферными потоками калия, протекающими через клетки RMG [50]. Изменение трансглиального транспорта воды после подавления каналов Kir4.1 и осмотического набухания RMG клеток при патологических условиях, таких как временная ишемия-реперфузия сетчатки и сахарный диабет, участвуют в развитии ME [51, 52].

Более того, они способствуют выживанию нейронов и фоторецепторов ганглиозных клеток, они ответственны за стабилизацию структуры сетчатки и модулируют воспалительные и иммунные ответы [53, 54]. Таким образом, клетки RMG могут повышать экспрессию медиаторов воспаления, включая MCP-1, которые привлекают микроглиальные клетки и фагоцитозные моноциты / макрофаги в области повреждения [55, 56]. Отчетливые нарушения связаны с распадом BRB, что приводит к экстравазации составляющих крови, которые инактивируют каналы Kir и вызывают деполяризацию клеток RMG [57, 58].

Сосудистая утечка - важный патогенетический механизм, участвующий в МЭ [59]. Капилляры сетчатки плотно окружены глиальными отростками [53], а клетки RMG усиливают барьерную функцию эндотелия сосудов [60–62]. Из-за воспаления и гипоксии клетки RMG продуцируют такие факторы, как VEGF, TNF- α , IL-1 β и простагландины, все из которых усиливают проницаемость сосудов сетчатки [62–74].

Клиренс жидкости обычно опосредуется осмотическим транспортом воды через клетки RMG, процессу, которому способствуют каналы Kir и водные каналы, особенно AQP4 [75–78].AQP4 действует в сочетании с каналами K + для поддержания осмотического гомеостаза сетчатки. В самом деле, дисфункция каналов Kir4.1, такая как наблюдаемая при сосудистых заболеваниях сетчатки, нарушает трансцеллюлярный транспорт воды [45, 79], приводя к притоку воды и набуханию клеток RMG [46]. Хотя в нескольких исследованиях изучались механизмы действия кортикостероидов при ME, было показано, что клетки RMG экспрессируют как рецептор глюкокортикоидов (GR), так и рецептор минералокортикоидов (MR) [44].Более того, лиганд MR альдостерон увеличивает экспрессию AQP4 и Kir4.1 и вызывает набухание сетчатки [80]. Наконец, два основных кортикостероида, используемых в интравитреальной терапии, ТА и дексаметазон, последний вводится через имплант с замедленным высвобождением, четко регулируют AQP4 и Kir4.1, указывая на то, что они функционально не эквивалентны [44].

5. Эффект от различных методов интравитреальной терапии

Также важно определить, есть ли какие-либо различия в ответе на разные методы лечения.Сообщалось, что интравитреальное введение как триамцинолона ацетонида (ТА), так и бевацизумаба эффективно снижает толщину желтого пятна при ДМО [39, 81]. Действительно, интравитреальная инъекция ТА эффективна для уменьшения толщины желтого пятна у пациентов с ME из-за BRVO или CRVO, снижая глазную экспрессию воспалительных цитокинов [31]. Недавно было показано, что интравитреальная инъекция ТА значительно снижает уровни MCP-1 (хемотаксический белок моноцитов-1) и MIP-1b (макрофагальный воспалительный белок-1b) в водянистой влаге глаза с BRVO-ME [28].Более того, уменьшение водянистой влаги MIP-1b, хемокина с провоспалительной активностью, коррелировало с толщиной базальной фовеальной области и ее улучшением после инъекции ТА. Хотя точный механизм, приводящий к улучшению BRVO-ME после интравитреальной инъекции ТА, не установлен, были рассмотрены несколько возможных механизмов. Например, TA может подавлять VEGF, что может предотвращать уменьшение окклюзии, а также ингибировать любое увеличение экспрессии глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) в клетках RMG [82].Точно так же интравитреальный ТА предотвращает осмотическое набухание клеток RMG через открытие каналов K + (Kir) 4.1 и аквапорин-1 и аквапорин-4 (AQP-1 и -4) в клеточной мембране Мюллера [83, 84] . Эти эффекты могут уменьшить разрушение BRB, которое происходит в BRVO, способствуя разрешению ME. Однако IL-6-независимая секреция VEGF также может способствовать сохранению BRVO-ME после интравитреальной инъекции ТА [6].

Сообщалось также, что интравитреальная инъекция антитела против VEGF эффективна в снижении CRVO и DR, связанных с ME [39, 85].Антиангиогенные препараты, такие как ранибизумаб, также могут быть противовоспалительными, и часть их действия может быть связана с противовоспалительным процессом. Они должны быть в состоянии предотвратить действие VEGF, индуцированного TNF- α , на RPE вне клетки. Ингибирование VEGF может действовать посредством как противовоспалительных, так и антиангиогенных процессов, а рекомбинантные антиангиогенные изоформы человека, такие как VEGF-A 165 b, могут оказывать противовоспалительное действие на клетки RPE, стимулированные TNF- α [86].

Хотя интравитреальная инъекция ТА может иметь те же положительные эффекты, что и бевацизумаб, в уменьшении толщины фовеа и улучшении остроты зрения при лечении ME из-за BRVO, TA, по-видимому, более эффективен, чем терапия анти-VEGF у пациентов с DME [23, 34 ]. Следовательно, что касается улучшения DME, терапия анти-VEGF будет менее полезной, чем терапия кортикостероидами. Это предполагает, что патогенез DME может быть связан не только с одним VEGF, но и с другими воспалительными молекулами, которые подавляются кортикостероидами [31, 87].Хотя патогенез DME до конца не изучен, стероиды могут модулировать проницаемость сосудов, подавляя экспрессию VEGF и его рецептора, а также IL-6 и ICAM-1. Кроме того, они также могут снижать активность воспалительных клеток, которые выделяют цитокины, стабилизирующие клеточные мембраны и плотные соединения, действуя выше экспрессии фактора пигментного эпителия (PEDF) [88]. Таким образом, ТА обладает множеством действий по сравнению с бевацизумабом, который только снижает внутриглазные уровни свободного VEGF.

Использование анти-VEGF и стероидных агентов при МЭ, вторичном по отношению к сосудистым заболеваниям сетчатки, является постоянно развивающейся областью. Продолжаются дискуссии о безопасности, эффективности и экономических проблемах, связанных с этими интравитреальными методами лечения для уменьшения бремени лечения [89]. Будущее лечения DME и отека желтого пятна, связанного с окклюзией центральной и ветвистой вены сетчатки, вероятно, будет связано с какой-то комбинацией: ингибиторов анти-VEGF, стероидов и лазера.

В заключение, воспалительные процессы можно считать решающими в патогенезе МЭ, связанных с сосудистыми заболеваниями сетчатки, тем самым представляя собой важные терапевтические мишени при этих заболеваниях.

Конфликт интересов

Затраты на языковую корректуру и поддержку медицинских писателей были покрыты Allergan.

.

Вклад α- и β-адренергических механизмов в развитие отека легких

Эндогенные или экзогенные катехоламины могут вызывать отек легких (PE). Это может происходить при патологических состояниях человека, таких как феохромоцитома или нейрогенный отек легких (NPE), но также может быть спровоцировано после экспериментального введения адренергических агонистов. ПЭ может быть результатом стимуляции различными типами адренергической стимуляции. При лечении β-адренорецепторами он развивается быстрее, более тяжелый из-за обилия богатой белком жидкости в альвеолярном пространстве и сопровождается сильным генерализованным воспалением легких.Подобные пагубные эффекты β-адренергической стимуляции неоднократно описывались и, как полагают, играют ключевую роль в НПЭ или ПЭ у пациентов с феохромоцитомой. Хотя часто сообщалось, что агонисты β-адренорецепторов предотвращают или ослабляют ПЭ за счет увеличения клиренса альвеолярной жидкости, ПЭ также может быть вызвана β-адренергическим лечением, что можно наблюдать при токолизе. В экспериментальных моделях инфузия β-адренергических агонистов вызывает менее тяжелую ПЭ, чем β-адренергическая стимуляция. Настоящая статья посвящена современному пониманию возможного вклада α- и β-адренергических путей в развитие ПЭ.

1. Введение

Сильная симпатическая активация или повышенные концентрации адреналина или норадреналина (NE) в плазме играют ключевую роль в некоторых типах отека легких (PE), например, у пациентов с феохромоцитомой или нейрогенным отеком легких (NPE). ПЭ может развиваться как следствие терапевтического введения катехоламинов (КА) или симпатомиметических препаратов, например, при хирургических вмешательствах, при токолизе или у пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью.

Мы разработали модель непрерывной внутривенной (в / в) инфузии КА крысам, которая позволила исследовать динамику формирования отека. Более того, мы могли сравнить эффекты NE с эффектами селективных α - или β -адренергических агонистов, а также комбинаций NE с α - или β -адреноблокаторами. В данной статье описывается возможный вклад α - и β -адренергических путей в развитие отека легких в клинических и экспериментальных условиях.

2. Катехоламин-ассоциированный отек легких в клинических условиях
2.1. ТЭЛА у пациентов с феохромоцитомой

У пациентов с феохромоцитомой может развиться ТЭЛА как редкое опасное для жизни осложнение. В некоторых случаях это может быть даже первым проявлением этой СА-высвобождающей опухоли [1–4]. Чаще всего это проявляется кардиогенной ТЭЛА [1, 5], но в редких случаях описан некардиогенный отек [3, 4, 6–10]. Кардиогенная ПЭ связана с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), в то время как некардиогенный отек проявляется нормальной функцией ЛЖ и без признаков кардиопатии.Предлагается несколько механизмов патогенеза некардиогенной ПЭ, которые все могут быть вызваны повышенными уровнями СА или симпатическими выделениями, в основном преобладающей α -адренергической стимуляцией: (1) вазоконстрикция, особенно посткапиллярная веноконстрикция в легких, приводящая к увеличению легочного - капиллярное гидростатическое давление, (2) повышенный объем легочной крови, (3) повышенная проницаемость альвеолокапилляров и (4) воспаление с накоплением нейтрофилов в легких [2, 6, 7, 9].Последнее может быть вызвано гиперпродукцией интерлейкина-6 (ИЛ-6), что считается следствием высоких уровней ХА [11, 12].

У пациента с феохромоцитомой, который успешно лечился от некардиогенного отека легких, вызванного массивным высвобождением эндогенного CA, введение экзогенного NE спровоцировало повторное формирование отека с аналогичными характеристиками. Применение блокаторов α -адренорецепторов привело к быстрому и стойкому купированию всех симптомов, подтверждая тем самым решающую роль α -адренергических механизмов в развитии этого типа ПЭ [6]. α -Адреноблокаторы также применялись при лечении мультисистемного криза феохромоцитомы [13]. Считается, что патогенез ПЭ у пациентов с феохромоцитомой аналогичен патогенезу НПЭ, который, как полагают, является результатом массивной α -адренергической стимуляции, вызванной разрядкой симпатической активности [6–8].

2.2. Нейрогенный PE

NPE может возникнуть в результате неврологического инсульта из-за тяжелой травмы головы, кровоизлияния в мозг, генерализованных судорог и т. Д.Обычно это поражает очень внезапным началом - даже через несколько минут после ускоряющего события - как сообщалось от солдат после пулевых травм головы во время войны во Вьетнаме [14].

NPE характеризуется интерстициальным и альвеолярным отеком вместе с внутриальвеолярным кровоизлиянием [15]. Сильная симпатическая активация после внезапного повышения внутричерепного давления или травмы головного мозга считается первым шагом. В экспериментальном исследовании на крысах массивный геморрагический отек легких мог быть вызван либо компрессией мозга, либо инъекцией адреналина [16].Выброшенный выброс СА вызывает гемодинамические изменения с генерализованной вазоконстрикцией и быстрым увеличением объема крови в легочной сосудистой сети. Сужение сосудов также касается малого круга кровообращения, особенно легочных вен [17], что приводит к застою в легких и увеличению гидростатического давления в легочных капиллярах [18]. Более того, вазоконстрикция вызывает системную гипертензию, которая, в свою очередь, через активацию барорефлекса вызывает брадикардию. Брадикардия, сопровождающая высокое системное кровяное давление, была признана еще одним важным фактором образования НПЭ.Это может быть даже более важным, чем повышенный объем легочной крови, так как приводит к снижению сердечного выброса и дальнейшему повышению легочного венозного давления. Предотвращение этой индуцированной барорефлексом брадикардии, например, ранним в / в. введение атропина позволяет избежать развития НПЭ [19]. Эти данные, подчеркивающие вазоконстрикцию как основной гемодинамический фактор в формировании NPE, демонстрируют решающую роль симпатической нервной системы в этом состоянии. В экспериментальном исследовании баллонного компрессионного повреждения спинного мозга у крыс NPE было полностью предотвращено за счет ингибирования симпатической системы пентолинием, вводимым перед баллонным сжатием [20].Хотя NPE традиционно считается «некардиогенным отеком», существуют доказательства того, что сердечная дисфункция из-за прямого повреждения миокарда может быть вовлечена в образование NPE и что CA вызывают это повреждение миоцитов [21, 22].

Поскольку NPE характеризуется тяжелым белковым альвеолярным отеком, обычно предполагается, что повышенная проницаемость стенок легочных сосудов участвует в развитии NPE. Однако есть данные об обратном [23]. Повышенное капиллярное давление может вызвать нарушение альвеолокапиллярного барьера и, как следствие, внутриальвеолярное кровоизлияние и накопление богатой белком жидкости [15, 24–26].Повышение проницаемости микрососудов легких обычно происходит, когда трансмуральное давление превышает 40 мм рт. Ст. [18]. Кроме того, считается, что воспалительные механизмы, обусловленные высвобождением цитокинов и хемокинов мозга, способствуют увеличению проницаемости легочных капилляров [18, 27, 28]. Стимуляция экспрессии цитокинов и воспаление в легких также может быть следствием массивных симпатических выделений, вызванных церебральным инсультом [18, 29].

α -адренергические механизмы играют ключевую роль в формировании NPE [18, 30].Помимо сужения сосудов, α -адренергических агонистов вызывают высвобождение медиаторов воспаления и способствуют увеличению проницаемости сосудов [29]. α -адренергических антагонистов способны предотвращать образование NPE в экспериментальных моделях NPE [17, 26, 31, 32] и у пациентов с NPE [33, 34], тогда как β -блокаторы не смогли предотвратить образование NPE [35 ]. Блокирование α -адренорецепторов снижает сужение легочных вен у крыс после травмы головы [36].Более того, он снижает выраженность воспалительных реакций и восстанавливает нормальную способность переносить жидкость в легких [37]. Рекомендации по симптоматическому лечению НПЭ включают α -блокаторов и кортикоидов, в то время как β -блокаторов следует избегать [18].

3. Отек легких, вызванный экспериментальным введением NE

С помощью нашей экспериментальной модели мы исследовали эффекты инфузии NE (1 мг / кг -1 ч -1 ) у крыс с временными интервалами до 72 часов.Ранее было показано, что эта доза NE вызывает гипертрофию LV у крыс [38] и, следовательно, считается, что она вызывает активность NE, аналогичную той, которая может быть обнаружена у пациентов, у которых развивается гипертрофия сердца. Мы наблюдали двукратное повышение систолического давления в правом желудочке (RVSP) в течение нескольких минут. Первые признаки интерстициальной ПЭ появились менее чем через час после инфузии. Общее периферическое сопротивление (TPR) постепенно увеличивалось и было значительно повышено после 8 часов инфузии. В то время ПЭ стала более выраженной, и как механизм компенсации возник плевральный выпот.TPR находится в значительной положительной корреляции с объемом плевральной жидкости (PF), что указывает на решающую роль гемодинамических изменений в развитии PE. Это было подтверждено лечением α -адреноблокатором празозином, который предотвращал как повышение TPR, так и появление плеврального выпота [39, 40]. Наши результаты соответствуют предыдущим исследованиям на животных с использованием однократных инъекций высоких доз NE или адреналина. Эти методы лечения спровоцировали легочное кровотечение и отек в результате генерализованной системной вазоконстрикции и повышенного объема крови в легочном сосудистом русле [32, 41].

Инфузия

NE также вызвала воспаление легких, которое развивалось параллельно с ПЭ. Воспаление отражалось повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-1 α и IL-1 β , а также гистологией легких. Через 8 часов инфузии концентрация белка IL-6 в сыворотке крови увеличивалась до 6-кратного уровня по сравнению с контролем. Аналогичным образом, повышенные концентрации IL-6 были обнаружены в PF и жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BALF). Через 12 часов белок IL-6 начал увеличиваться в легочной ткани и достиг значимости через 48 часов.Гистология легких показала сильный интерстициальный и умеренный альвеолярный отек, а также умеренное воспаление через 24 часа инфузии NE. ПЭ постепенно исчезла в течение следующих 2 дней, а через 72 часа воспаление стало еще более выраженным [42].

Инфузия

NE индуцирует экспрессию мРНК IL-6, его транскрипционных факторов C / EBP- β и C / EBP- δ , а также его рецепторов в сердце [43]. Более того, NE также увеличивал экспрессию мРНК IL-1 β , и этот эффект предотвращался комбинированной α - и β -блокадой [44].Воспаление легких может быть результатом сильной симпатической активации. Это наблюдалось в стрессовых ситуациях, таких как кровотечение [37, 45, 46] или упражнения на большой высоте [47, 48]. Авторы сообщили о повышенных концентрациях провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 β , IL-6 и фактор некроза опухоли (TNF) - α , а также о повышенном количестве и функции воспалительных клеток в легких и в ЖБАЛ. У пациентов с феохромоцитомой может развиваться системное воспаление, связанное с избыточной выработкой IL-6.Считается, что это следствие высокого уровня циркулирующего NE [11, 12].

Воспалительные процессы могут вызывать или ухудшать ПЭ, повреждая альвеолярно-капиллярный барьер, вызывая, таким образом, экстравазацию белковой жидкости и переполнение альвеол. Участие воспаления описано для различных типов ПЭ, даже для тех типов, которые, как считается, инициируются гемодинамическими изменениями в малом круге кровообращения, такими как НПЭ или высокогорный отек легких (HAPE) [27, 28, 47, 49] .При этих типах ПЭ воспаление может поддерживать и даже усугублять сдвиг жидкости и белка.

В соответствии с этими выводами мы интерпретировали результаты нашей экспериментальной модели следующим образом: гемодинамические изменения, то есть увеличение TPR из-за общей вазоконстрикции и повышенного RVSP, могут вызывать переполнение и застой в малом круге кровообращения. Как следствие, повышается давление в легочных капиллярах и, следовательно, фильтрация жидкости. Повышенное капиллярное давление оказывает давление на стенки капилляров, и наложенное воспаление может затем вызвать нарушение альвеолярно-капиллярного барьера.Если эти процессы развиваются медленно, компенсаторные механизмы, такие как клиренс альвеолярной жидкости (AFC) и фильтрация в плевральную полость, могут предотвратить или ослабить образование отека или, по крайней мере, альвеолярное затопление. Хотя после массивной черепно-мозговой травмы NPE может развиться в течение очень короткого промежутка времени (например, от секунд до нескольких минут [14]), наша модель инфузии NE вызвала длительное развитие отека и, следовательно, позволила частичную компенсацию за счет образования плеврального выпота (см. рисунок 1).


4.Ответы на α -адренергическую стимуляцию

В нашей модели на крысах мы также исследовали эффекты избирательной α - или β -адренергической стимуляции. Для лечения α -адренорецепторов мы использовали либо α -адренергический агонист фенилэфрин (PHE, 0,5 мг / кг - 1 ч - 1 ), либо комбинацию с NE (0,1 мг / кг - 1 ч - 1 ) и β -блокатор пропранолол (1.0 мг кг - 1 ч - 1 ). При обоих типах инфузии отек развивался быстрее и был более серьезным, чем при использовании только NE. ПЭ уже возникла менее чем через 1 час инфузии и достигла своего пика через 8 часов, проявляя тяжелый богатый белком альвеолярный отек [40, 50]. Однако у этих животных было лишь небольшое количество PF. Выраженность отека зависела от дозы ПГЭ - при дозе 3 мг / кг -1 ч -1 тяжелый богатый белком отек с гиалиновыми мембранами присутствовал через 6 часов инфузии.Гистология легких сильно напоминала гистологию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) человека. Фактически, несколько животных умерли от отека в течение первых 24 часов инфузии. При более низкой дозе 0,5 мг / кг -1 ч -1 преждевременной смерти не наблюдалось [50].

Эти данные согласуются с результатами более раннего исследования α -адренергических эффектов у анестезированных и биваготомизированных крыс. Это исследование показало, что высокие дозы адреналина или ПГЭ вызывали богатый белком альвеолярный и интерстициальный отек, который быстро становился летальным.Как формирование ПЭ, так и последующая смерть можно было предотвратить с помощью β-адренергической блокады, в то время как селективный антагонист β-адренорецепторов йохимбин оказался неэффективным [51]. Сильная артериальная гипертензия и повышенная проницаемость легочных капилляров из-за повреждения стенок капилляров являются важнейшими патогенетическими механизмами β-адренергической стимуляции при формировании отека легких [51, 52].

При лечении α -адренергическими средствами мы наблюдали более раннее повышение TPR, чем при инфузии NE, но, напротив, частота сердечных сокращений оставалась на уровне контроля [50].RVSP увеличивался только при наивысшей дозе PHE. Это может объяснить более тяжелую степень отека у этих животных. Но даже без повышенного RVSP, генерализованная вазоконстрикция, отраженная повышенным TPR и низким сердечным выбросом, приводила к застою в легочном сосудистом русле. Аналогичный механизм с вазоконстрикцией, увеличением постнагрузки ЛЖ и снижением сердечного выброса был предложен для развития ПЭ после местного или подслизистого применения ПГЭ или адреналина. Некоторых пациентов, о которых сообщалось в этих исследованиях, затем лечили β -блокаторами, но их сердечно-легочная функция ухудшилась из-за снижения сократительной способности и неспособности увеличить частоту сердечных сокращений [53, 54].

В дополнение к этим гемодинамическим эффектам мы наблюдали признаки воспаления после инфузии ПГЭ или НЭ плюс пропранолол. Они были похожи или даже более выражены, чем при инфузии NE. Экспрессия мРНК провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 α , IL-1 β и IL-6, увеличивалась в ткани легких до 25–60 раз по сравнению с контрольными значениями через 45 мин. Гистология показала обширное воспаление через 24 часа, за которым последовало увеличение количества нейтрофилов в БАЛ [40, 50].

Эффекты провоспалительной СА в основном опосредованы β-адренергическими механизмами. На мышиной модели эндотоксемии, индуцированной липополисахаридом (LPS), введение β-адренергического агониста PHE значительно увеличивало экспрессию мРНК провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 β и TNF- α , нейтрофилами легких, в то время как β-адренергическая стимуляция предотвращала эндотоксин-индуцированное увеличение цитокинов нейтрофилов в легких [55]. В аналогичной модели на крысах и α -адренергическая стимуляция, и β -адренергическая блокада нейтрализовали противовоспалительные эффекты изофлурана [56, 57].Соответственно, α -адренергическая блокада фентоламином или празозином ослабляла увеличение провоспалительных цитокинов в легочной ткани и плазме [37, 48].

Эти данные - в соответствии с многочисленными сообщениями пациентов с НПЭ или с феохромоцитомой - ясно показывают, что α -адренергические механизмы, и особенно стимуляция β-адренорецепторов, могут вызывать ПЭ за счет гемодинамических и провоспалительных эффектов. В этом патогенезе первичным изменением является повышение легочного капиллярного давления из-за генерализованной вазоконстрикции, включая сужение легочных вен и массивный сдвиг крови в малое кровообращение.Повышенное давление в легочных сосудах приводит к увеличению транскапиллярной фильтрации, которое более чем пропорционально увеличению давления. При давлении выше 40 мм рт. Ст. Проницаемость микрососудов легких обычно увеличивается, что ухудшает состояние ПЭ [18] . Параллельно с этим в легких происходит активация провоспалительных цитокинов и накопление воспалительных клеток, таких как нейтрофилы и лимфоциты. Воспаление дополнительно увеличивает проницаемость микрососудов и, таким образом, может усиливать и поддерживать ПЭ (см. Рисунок 2 (а)).

5. Эффекты β -адренергической стимуляции

β -адренергической стимуляции также могут вызывать отек легких и воспаление, как мы наблюдали в наших экспериментах после инфузии любого изопротеренола (ISO, 0,024 мг / кг -1 ч - 1 ) или NE (0,1 мг / кг -1 ч -1 ) плюс α -адреноблокатор празозин (0,1 мг / кг -1 ч -1 ).

ПЭ была менее тяжелой, чем при лечении α -адренергическими средствами.Он медленно развивался до легкой степени и всегда ограничивался интерстицией. В отличие от α -адренергической стимуляции, она сопровождалась большим количеством ПФ. β -адренергическая стимуляция значительно увеличивала RVSP, но снижала TPR примерно до 60% от контрольных значений. Концентрация ИЛ-6 в сыворотке, ЛЖ и ЖБАЛ оставалась на уровне контроля. С другой стороны, мы наблюдали временное увеличение экспрессии мРНК IL-1 α , IL-1 β и IL-6 в легочной ткани после менее чем 1 часа инфузии.Гистология легких показала перибронхиальное воспаление через 24 часа, которое усилилось в течение следующих двух дней и было ненамного меньше, чем при инфузии α -адренергических рецепторов через 2-3 дня [40, 50].

Намного более низкая степень отека легких после β -адренергической стимуляции по сравнению с α -адренергической стимуляцией хорошо согласуется с многочисленными сообщениями из клинических и экспериментальных наблюдений. Как у пациентов с феохромоцитомой, так и с NPE образование отека в основном было связано со стимуляцией α -адренорецепторов, и, следовательно, лечение α -адренорецепторов было эффективным в отношении разрешения отека [6, 13, 33, 34].Сообщалось о нескольких случаях ПЭ после интраоперационного местного применения ПГО [58, 59]. Такие осложнения, особенно интраоперационная смерть ребенка, в конечном итоге привели к разработке рекомендаций по использованию PHE в операционной [60]. Соответственно, ПЭ также может быть спровоцирована терапевтическим применением β -блокаторов, как было описано у пациента с феохромоцитомой после пероральной терапии пропранололом. Авторы предположили, что ПЭ могла развиться как следствие очевидных α -адренергических эффектов и внезапного повышения сердечной постнагрузки из-за - и -блокады [61].

Описано несколько противоотечных эффектов β -агонистов. Во-первых, стимуляция β -адренергических рецепторов (AR) увеличивает AFC, что является важным механизмом предотвращения и разрешения отеков (см. Обзор [62]). Большинство легочных адренорецепторов представляют собой -AR, которые посредством цАМФ-зависимых и -независимых путей регулируют некоторые ключевые белки альвеолярного эпителиального транспорта ионов и жидкости, такие как эпителиальные натриевые и хлоридные каналы и Na + -K + -АТФаза [63–68].Более того, стимуляция -AR тербуталином может вызывать гиперплазию эпителиальных клеток альвеолярного типа II, что связано с большей AFC [69].

Во-вторых, β -агонистов, особенно агонистов -AR, могут оказывать противовоспалительное действие. Было показано, что они противодействуют воспалительным стимулам как в системном, так и в малом круге кровообращения. Обработка агонистами β -AR, такими как ISO, тербуталин и др., Ослабляла LPS-индуцированную секрецию TNF- α в различных клетках и тканях, включая ткань легких [70–73].В образцах венозной крови человека адреналин, а также β -адренергический агонист изопреналин ингибировали индуцированную ЛПС продукцию TNF- α , IL-1 β и IL-6 [74, 75]. Исследования in vivo по экспериментальному острому повреждению легких (ALI) у животных и людей также подтвердили противовоспалительные эффекты β-адренергических агонистов, включая значительное подавление провоспалительных медиаторов и цитокинов, таких как IL-6 и TNF- α , индукция противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и снижение инфильтрации нейтрофилов в легких [73, 76–78].Соответственно, на модели эндотоксемии крыс было показано, что блокатор β -адренорецепторов пропранолол противодействует противовоспалительным эффектам летучих анестетиков [57].

В-третьих, β -адренергическая стимуляция может снизить проницаемость альвеолярно-капиллярного барьера. В системных сосудистых руслах они, как было показано, противодействуют увеличению проницаемости сосудов, вызванному гистамином или брадикинином [26]. Инфузия изоцианата в изолированные легкие крысы значительно ослабляла увеличение проницаемости микрососудов, вызванное высоким давлением в легочной вене [79].Аналогичные защитные эффекты агонистов β -AR со снижением проницаемости эндотелия были продемонстрированы как на животных моделях повреждения легких, так и у пациентов с ОРДС [80–83]. Как у пациентов с ОРДС, так и в культивируемых эпителиальных клетках легких сальбутамол снижает проницаемость альвеолярно-капилляров за счет стимуляции заживления эпителиальной раны [84]. Повышенная внутриклеточная концентрация цАМФ является важным медиатором снижения проницаемости, так как снижает провоспалительные реакции макрофагов и нейтрофилов.Он также стабилизирует цитоскелет, регулируя фосфорилирование легкой цепи миозина в эндотелиальных клетках [85, 86].

Все эти положительные эффекты β -адренергических агонистов положили начало исследованиям терапевтического использования агонистов β -AR против отека легких. Было сделано много многообещающих открытий в отношении лечения и профилактики HAPE, ALI / ARDS и других типов PE [84, 87–90]. Однако более поздние рандомизированные плацебо-контролируемые клинические испытания не смогли доказать значительного преимущества лечения агонистами β -AR в отношении клинического исхода или смертности у пациентов с ОПЗ или ОРДС.Следовательно, нельзя рекомендовать рутинное использование аэрозольной или внутривенной терапии агонистами у пациентов на ИВЛ [91, 92].

Наша экспериментальная модель показала, что введение β -адренергических веществ может вызывать отек легких и воспаление; однако это повреждение было менее тяжелым, чем при α -адренергической стимуляции [40, 50]. Акушеры неоднократно сообщали о случаях острой ПЭ после токолитического лечения агонистами β -AR, такими как ритодрин или сальбутамол [93–97].Однако ТЭЛА необычна у небеременных пациентов, получающих β -адренергическую терапию, например противоастматическую терапию. Это осложнение у беременных может быть вызвано несколькими состояниями, такими как увеличение объема крови, увеличение сердечного выброса, гемодилюция со снижением онкотического давления плазмы из-за активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон, ятрогенная перегрузка жидкостью, повышенная проницаемость легочных капилляров, наличие сердечно-сосудистой системы. болезнь и другие [93, 98–100].Стимуляция β -AR может усиливать некоторые из этих факторов, например сердечный выброс и активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Помимо нашего исследования [40, 50], существуют другие экспериментальные и клинические сообщения об образовании отеков из-за β -адренергической стимуляции. Rona с соавторами [101] продемонстрировали дозозависимое развитие PE при инфузии ISO крысам. У пациента с феохромоцитомой с некардиогенной ТЭЛА стойкая постуральная гипотензия и тахикардия предполагали преобладающую β -адренергическую гиперактивность [7].

β -адренергическая стимуляция вызывает вазодилатацию, увеличение сердечного выброса и повышение объема центральной крови. Считается, что подобные гемодинамические особенности участвуют в формировании HAPE. Активация симпатической нервной системы с повышенным сердечным выбросом и вазодилатацией в сочетании с негомогенной гипоксической вазоконстрикцией и последующей регионарной гиперперфузией в легких может привести к повышению легочного артериального и капиллярного давления. Это считается начальной причиной HAPE [102–105].Исходя из гемодинамических эффектов β -адренергической стимуляции в нашем исследовании, особенно из-за увеличения сердечного выброса, который более чем вдвое превышал значение инфузии NE [40], мы могли бы ожидать переполнения легочной кровью и, как следствие, увеличения фильтрации жидкости в них. животные.

Существует множество исследований, в которых сообщается о противовоспалительном эффекте β -адренергической стимуляции. Однако некоторые данные показали, что β -адренергических механизмов также могут быть вовлечены в провоспалительные реакции.Несколько исследований продемонстрировали, что длительное использование и высокие дозы агонистов β -AR для лечения астмы связаны с повышенным образованием провоспалительных медиаторов. Этот неблагоприятный эффект основан на блокаде противовоспалительных эффектов эндогенных или экзогенных глюкокортикоидов (ГК) путем ингибирования их связывания с ДНК [106]. Более того, исследования in vivo и in vitro показали, что, помимо снижения противовоспалительных эффектов GC, агонисты β -адренергических рецепторов также стимулируют воспаление, опосредованное эозинофилами [107, 108].Стресс-индуцированная стимуляция β -AR также оказывает провоспалительное действие на альвеолярные макрофаги, о чем свидетельствует усиленная секреция IL-1 β и TNF- α . Это было полностью купировано β -адреноблокаторами, но было увеличено еще больше при α -адренергической блокаде [109]. Результаты нашего исследования - достоверное увеличение экспрессии мРНК провоспалительных цитокинов и перибронхиальных очагов воспаления в гистологии легких - подтверждают провоспалительный эффект β -адренергической стимуляции [40].

Некоторые авторы сообщили и обсудили усиление проницаемости легочных капилляров после введения β -AR агонистов. Это может быть результатом чрезмерного повышения капиллярного давления или другой основной причины повреждения легких, такой как воспаление или повреждение эндотелия. В экспериментальной модели повреждения легких олеиновой кислотой у собак инфузия тербуталина усиливала капиллярно-альвеолярную утечку. Авторы предположили, что повышенный сердечный выброс и снижение легочного сосудистого сопротивления увеличивают перфузионную поверхность за счет привлечения поврежденных капилляров [110].В нашем исследовании с инфузией β -адренорецепторов отек легких не повлиял на альвеолы, что указывает на довольно низкую проницаемость капилляров [40, 50]. Индукции PE может способствовать десенсибилизация и подавление -AR после продолжительной β -адренергической стимуляции. Эти эффекты были связаны со сниженным увеличением цАМФ и AFC [67, 111]. Нарушение AFC, однако, произошло временно после 48 часов инфузии с ISO в дозе 0,4 мг / кг -1 ч -1 и затем восстановилось через 96 часов продолжения инфузии [112].Более того, степень снижения AFC была дозозависимой: в то время как умеренные дозы ISO (0,04 мг / кг -1 h -1 ) подавляли индуцированное тербуталином увеличение AFC на 26%, на стимуляцию AFC не влияли низкие дозы (0,004 мг / кг). −1 h −1 ) ISO [111]. В нашем исследовании мы использовали непрерывную инфузию ISO в относительно низкой дозе 0,024 мг / кг -1 ч -1 , и это временное нарушение AFC может объяснить формирование отека, которое развивалось довольно медленно [40, 50].

В совокупности, несмотря на многочисленные β -адренергические эффекты, которые способствуют профилактике и разрешению ПЭ, эти вещества могут также спровоцировать образование ПЭ. Гемодинамические эффекты β -адренергической стимуляции могут увеличивать объем легочной крови и, следовательно, фильтрацию жидкости. Более того, воспалительные процессы могут развиваться, что еще больше улучшает фильтрацию жидкости. ПЭ может возникнуть, когда нормальная регуляция транспорта легочной жидкости нарушена, например, когда компенсаторные механизмы легких, такие как AFC или образование плеврального выпота, нарушены или чрезмерно загружены (см. Рисунок 2 (b)).

6. Заключение

Эндогенные и экзогенные СА могут индуцировать ПЭ. Развитие ПЭ наблюдалось при α -адренергической стимуляции, но также при β -адренергической стимуляции. Основные механизмы, участвующие в формировании PE, изображены на рисунке 2. При α -адренергической стимуляции, PE в основном возникает в результате повышения легочного артериального и капиллярного давления из-за сильной генерализованной вазоконстрикции. Оно может поддерживаться и усугубляться воспалением и нарушением альвеолярно-капиллярного барьера. β -адренергическая стимуляция увеличивает сердечный выброс и приводит к генерализованной вазодилатации. Это может привести к избыточной перфузии легких и вызвать ТЭЛА, когда компенсаторные механизмы подавлены.

Сокращения
ARDS адренергический рецептор .v .: PHY Систолическое давление в правом желудочке
AFC: Клиренс альвеолярной жидкости
ALI: Острое повреждение легких
AR:
респираторный дистресс-синдром
BALF: Жидкость для бронхоальвеолярного лаважа
CA: Катехоламин
GC: Глюкокортикоид
HAPE High-Dema HAPE Внутривенно
IL: Интерлейкин
ISO: Изопротеренол
LPS: Липополисахарид
левый вентрик Норэпинефрин
NPE: Нейрогенный отек легких
PE: Отек легких
PF: Плевральная жидкость Плевральная жидкость
TNF: Фактор некроза опухоли
TPR: Общее периферическое сопротивление.
.

Смотрите также