Механизм развития почечных отеков


Патогенез почечных отеков — Студопедия

При поражении почек могут возникать отеки:

1) нефротические (при нефрозах т.е. поражении канальцев) и

2) нефритические (при нефритах - поражении клубочков почек).

Патогенез отеков при нефрозах - поражение преимущественно канальцевого аппарата почек → увеличение проницаемости почечного фильтра для белков - альбуминурия → гипоальбуминемия → снижение онкотического давления крови → увеличение оттока воды в ткани - недостаточность обратного тока лимфы → уменьшение объема плазмы → гиповолемия → увеличение образования альдостерона и АДГ → задержка в организме натрия и воды → отеки по утрам на лице (особенно веки - где самая тонкая кожа).

Патогенез нефритических отеков связан с поражением клубочков - ведет к нарушению в них кровообращения, увеличению выработки ренина, который увеличивает образование ангиотензина-I и II, который активирует секрецию альдостерона. Альдостерон вызывает задержку натрия и воды → гипернатриемия - через осморецепторы активирует секрецию АДГ. АДГ активирует гиалуронидазу эпителия почечных и собирательных канальцев, разрушающую гиалуроновую кислоту стенки капилляров, повышая их проницаемость. Возникает генерализованный капаллярит - резко повышается обратная реабсорбация, вода задерживается в организме, а повышение проницаемости капилляров ведет к поступлению воды в ткани и возникновению отека. При этом в ткани выходит не только вода, но и белки плазмы крови. Поэтому отличительной чертой нефритических отеков является высокое содержание белка в межтканевой жидкости и повышение гидрофильности тканей. Отекам способствует также задержка натрия в тканях и повышение в них осмотического давления.


Патогенез уремии - задержка в организме всех тех ядовитых продуктов (особенно белков) которые в норме выделяются из организма с мочой, т.е. в крови накапливаются составные части мочи: увеличение

1) остаточного азота крови с 20-40 мг% до 500-700 мг%,

2) мочевины с 15-25 мг% до 400-500 мг%,

3) мочевой кислоты с 2-4 мг% до 10-20 мг%,

4) креатина с 1-1.5 мг% до 30-35 мг%,

5) индикана с 0.001 мг% до 6-7 мг% (т.е. в 6000-7000 раз).

Происходит отравление организма и нарастающие явления интоксикации. Полагают, что отравление вызывается не самой мочевиной, а углекислым и карбаминовокислым аммонием. Поскольку мочевина в большом количестве выделяется в кишечнике, то под влиянием бактерий кишечника она превращается в токсическую форму углекислыйикарбаминовокислый аммоний, который всасываясь из кишечника – отравляет организм. Большое значение в механизмах интоксикации при уремии имеет накопление в крови фенольных соединений: фенола, крезола, индолуксусной и других кислот.Что такое уремия - сложный симптомокомплекс явлений самоотравления организма продуктами азотистого обмена, мочевины, мочевой кислоты и других веществ, накапливающихся в организме. Это финал прекращения фильтрационной и концентрационной способности почек.


1. Интоксикация при уремии характеризуется определенными явлениями со стороны ЦСН: постоянные, упорные, резкие не прекращающиеся днем и ночью головные боли как следствие влияния токсических веществ, нарушение обмена кининов и возникновение отека мозга с определенными симптомами: сонливость, бред, галлюцинации, снижение слуха и зрения → потеря сознания - уремическая кома.

2. Раздражение продуктами азотистого обмена → упорные, очень мучительные рвоты (мучительные - центрального происхождения на пустой желудок на фоне отвращения к мясному и потери аппетита). При рвоте пустой желудок как бы выворачивает наизнанку, не принося облегчения. Развивается уремические гастрит, бронхит, изо рта пахнет мочой (foetor uraemicus).

3. На коже выделяется в виде соли мочевина.

4. Интоксикация ДЦ ведет к дыханию Чейн-Стокса.

Нефротический синдром.Почечная недостаточность может быть следствием так называемого нефротического синдрома, который может быть следствием:

1) первичных заболеваний почек: гломерулонефрит - воспаление клубочков почек, амилоидоз -дистрофические изменения в канальцах, острый и хронический пиелонефрит, опухоли почек, нефропатии беременных.

2) вторичные заболевания - сифилис, системная красная волчанка, ожоговая болезнь, сахарный диабет, капиллярный гломерулонефрит или болезньнь Киммельстиля-Уилсона, заболевания крови - лейкозы, проявляется нефротический синдром массивной протеинурией и как следствие этого - гипопротеинемия → снижение онкотического давления крови, выход жидкости в ткани → развитие отеков.

Механизмы фильтрации.В настоящее время установлено,что фильтрация и гидростатическое давление активно регулируется юкстагломерулярным аппаратом (ЮГА), открытым учеными Юка и Пикелинг. Клетки этого аппарата являются 1) рецепторами ЮГА и 2) его эффекторами. Они обладают способностью выделять ренин. Количество выделяемого ренина зависит от натяжения мембраны оболочки клетки, а это зависит от кровяного давления в клубочках почек. Ренин сам не активен, он влияет на α2-глобулин (ангиотензиноген) - отщепляет пептид из 13 аминокислот – ангиотензин-I, который под действием находящейся в крови дипептидкарбоксипептидазы превращается в ангиотензин II (отщепляется еще 3 аминокислоты).

Установлено, что ренин выделяется в виде гранул при напряжении мембраны клеточной оболочки вследствие падения давления крови в клубочках. У человека при поражении задней доли гипофиза и прекращении выделения АДГ диурез может достигать теоретически максимальных величин. Это объясняется тем, что АДГ способствует обратному всасыванию воды из канальцев в кровь. В отсутствие этого гормона совершенно прекращается активная реабсорбция воды в дистальном сегменте петли Генле - диурез = 17 см3/мин = 25 л/сутки. Возникает несахарный диабет.

Последние достижения в патогенезе задержки натрия в почках, вызванной тиазолидиндионами

Тиазолидиндионы (TZD) являются одним из основных классов широко используемых противодиабетических препаратов. TZD улучшают инсулинорезистентность путем активации гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR γ ), и улучшают диабетические и другие нефропатии, по крайней мере, у экспериментальных животных. Однако у TZD есть побочные эффекты, такие как отек, застойная сердечная недостаточность и перелом костей, и они могут увеличивать риск рака мочевого пузыря.Отеки и сердечная недостаточность, которые, вероятно, возникают из-за задержки натрия почками, имеют большое значение, поскольку эти побочные эффекты затрудняют дальнейшее использование TZD. Однако патогенез отека остается предметом разногласий. Первоначально предполагалось, что активация эпителиального натриевого канала (ENaC) в собирательных протоках с помощью TZD является основной причиной отека. Однако результаты других исследований не подтверждают эту точку зрения. Недавние данные предполагают участие переносчиков в проксимальных канальцах, таких как котранспортер бикарбоната натрия и обменник протонов натрия.Другие исследования показали, что котранспортер натрия-калия-хлорид 2 в толстой восходящей конечности Генле и аквапорины также являются возможными мишенями для TZD. В этой статье будут обсуждаться последние достижения в патогенезе TZD

.

% PDF-1.5 % 889 0 объект > endobj xref 889 79 0000000016 00000 н. 0000003051 00000 н. 0000003381 00000 п. 0000003416 00000 н. 0000003499 00000 н. 0000003570 00000 н. 0000003644 00000 п. 0000003720 00000 н. 0000003752 00000 н. 0000003846 00000 н. 0000003873 00000 н. 0000003974 00000 н. 0000004621 00000 н. 0000005181 00000 п. 0000005615 00000 н. 0000005987 00000 н. 0000006296 00000 н. 0000006929 00000 п. 0000007459 00000 н. 0000007546 00000 н. 0000007858 00000 н. 0000008151 00000 п. 0000008627 00000 н. 0000008724 00000 н. 0000009020 00000 н. 0000009290 00000 н. 0000009815 00000 н. 0000010221 00000 п. 0000010333 00000 п. 0000010447 00000 п. 0000010921 00000 п. 0000011317 00000 п. 0000011875 00000 п. 0000012436 00000 п. 0000012613 00000 п. 0000012800 00000 п. 0000013256 00000 п. 0000014724 00000 п. 0000015850 00000 п. 0000017164 00000 п. 0000018473 00000 п. 0000019796 00000 п. 0000020211 00000 п. 0000020554 00000 п. 0000021010 00000 п. 0000021598 00000 п. 0000022120 00000 н. 0000022524 00000 п. 0000023744 00000 п. 0000023828 00000 п. 0000024335 00000 п. 0000024760 00000 п. 0000025309 00000 п. 0000025494 00000 п. 0000027091 00000 п. 0000027985 00000 п. 0000029481 00000 п. 0000030012 00000 п. 0000030406 00000 п. 0000030876 00000 п. 0000033534 00000 п. 0000037109 00000 п. 0000039029 00000 н. 0000042143 00000 п. 0000045888 00000 п. 0000047962 00000 н. 0000054987 00000 п. 0000060888 00000 п. 0000061194 00000 п. 0000066655 00000 п. 0000067096 00000 п. 0000067647 00000 п. 0000068220 00000 п. 0000068501 00000 п. 0000107700 00000 н. 0000141442 00000 н. 0000157216 00000 н. 0000002853 00000 н. 0000001876 00000 н. трейлер ] / Назад 2135044 / XRefStm 2853 >> startxref 0 %% EOF 967 0 объект > поток hb``b`La`g` 9000 евро 3.

Потенциальные биомаркеры и окислительный стресс как механизм функциональных нарушений почек - предварительные исследования

Изучены изменения уровней / активности выбранных биомаркеров для выявления токсичности почек и уровней некоторых маркеров и элементов оксидативного стресса (ОС) у мужчин. крыс для биохимической оценки степени поражения почек, исследования роли ОС в механизме функциональных нарушений почек, выявления потенциальных биомаркеров почечной функции и оценки минеральных изменений почек в условиях 12-недельного приема метаванадата натрия (SMV, 0 .125 мг В / мл) экспозиции. Результаты показали, что OS участвует в механизме, лежащем в основе развития функциональных нарушений почек, вызванных SMV. Они также предполагают, что цистатин С в моче (CysC u ) и молекула повреждения почек-1 (KIM-1 u ) могут быть наиболее подходящими для оценки функции почек в условиях интоксикации SMV, когда потребление жидкости, выводится с мочой. объем (EUV), масса тела (BW) и экскреция креатинина с мочой (Cre и ) уменьшились.Использование таких тестов, как лактатдегидрогеназа в моче, щелочная фосфатаза, γ -глутамилтранспептидаза и N-ацетил- β -D-глюкозаминидаза (LDH u , ALP u , GGTP NAG , и ) кажется недействительным, учитывая их сокращенную активность. Использование только традиционных биомаркеров почечной функции в этих условиях может, в свою очередь, быть недостаточным, поскольку на их изменения в значительной степени влияют изменения в потреблении жидкости и / или BW.

1. Введение

Ванадий (V) - хорошо известный мощный прооксидант. Он может модифицировать окислительный стресс (OS) в клетках и участвовать в механизмах окислительного повреждения [1]. Его прооксидантное действие было продемонстрировано в условиях in vivo и in vitro [2–7]. Было показано, что свободнорадикальный процесс - перекисное окисление липидов (ПОЛ), который является биохимическим биомаркером клеточной дисфункции и индексом цитотоксичности [8], усиливается V в почках [3, 8].Также было высказано предположение, что ПОЛ может быть предиктором почечной дисфункции [8].

Почки особенно уязвимы для вредного воздействия V. Чувствительность этого органа к V может быть отражением его накопления в этой ткани [8]. Сообщалось, что V может присутствовать в канальцевых клетках в легко заменяемой форме, а также в комплексах с низкой и высокой молекулярной массой и может выводиться из организма в свободном виде или связываться с белками после длительного воздействия [9, 10]. Также предполагалось, что V может участвовать в патогенезе дистального почечного канальцевого ацидоза (dRTA), почечно-каменной болезни, «уремического синдрома» и приобретенной кистозной болезни почек [11–13].Также было выдвинуто предположение, что длительный прием высоких доз добавок V может вызвать серьезную токсичность для почек [14, 15].

Токсикологическое воздействие V на профессию и окружающую среду и тот факт, что почки имеют решающее значение для его отравления [16–19], небольшое количество биомаркеров возможных функциональных нарушений почек при воздействии ванадата, исследованных до настоящего времени, и недостаточная информация о влиянии ОС в механизме функциональных нарушений почек, вызванных ванадатом, побудили нас ответить на следующие вопросы.(а) В какой степени воздействие метаванадата натрия в течение 12 недель (NaVO 3 , SMV, 0,125 мг В / мл) изменяет уровни / активность некоторых биомаркеров почечной токсичности у крыс? Мы намеревались изучить традиционные биомаркеры, классифицируемые как не очень специфические или чувствительные, но обычно используемые при диагностике функции почек, а также те, которые позволяют до некоторой степени различать структурные и функциональные нарушения почек и могут определять место повреждения почечных канальцев [ 20–22].(б) В какой степени воздействие SMV изменяет гомеостаз некоторых микро- и макроэлементов в почках? (c) Какие из исследованных биомаркеров наиболее чувствительны в наших экспериментальных условиях? (d) Какую ценность / информацию некоторые биомаркеры добавляют к существующим данным? (д) Участвует ли ОС в механизме развития нарушений функции почек при интоксикации SMV? (f) Есть ли какие-либо существенные взаимосвязи между измеряемыми переменными? Поскольку измерение активности некоторых ферментов в тканях и биологических жидкостях может играть важную роль в обнаружении клеточного повреждения ткани и указывать на повреждение задолго до гистологических изменений, как цитозольных, так и лизосомальных ферментов, а также ферментов, расположенных на мембране щеточной каймы. учтены и проиллюстрированы в настоящем отчете.

2. Материалы и методы
2.1. Реагенты

Наборы для определения плазменных концентраций TP p , U p , UA p , Mg p и Ca p и уровней U u в моче, UA u и Cre u были получены от Emapol (Гданьск, Польша), тогда как наборы для определения уровней Cu p и Zn p в плазме были приобретены у Sentinel Ch. комплекты (Милан, Италия).Реагенты для определения уровней / активности плазмы (Cre p , ALB p , LDH p , GGTP p и ALP p ), мочевого (ALB u , TP u , LDH u , GGTP u и ALP u ) и почечных (LDH k , GGTP k и ALP k ) биомаркеров, а также реагент для измерения уровней электролиты в плазме и моче (Na p / u , K p / u и Cl p / u ) были получены от Alpha Diagnostics (Варшава, Польша).Набор для оценки общего антиоксидантного статуса в почках (TAS k ) был куплен у Calbiochem-Novabiochem Corporation (Сан-Диего, Калифорния, США), а наборы для определения уровней NAG и в моче (ERa) , CysC u (E
Ra), β 2 M u (ERa) и KIM-1 u (ERa) и плазменных концентраций CysC p (E0Ra) и (E0Ra) 2 M p ERa) были получены от Uscn Life Science Inc.(Ухань, Китай). NaVO 3 , Triton X-100 и буфер хлорида цезия и лантана (CsClLaCl) были приобретены у Sigma Chemical (Сент-Луис, США). Азотная кислота (HNO 3 , 65% суперафила) и диэтиловый эфир (C 4 H 10 O) были приобретены в Merck (Дармштадт, Германия), а пероксид водорода (H 2 O 2 ; 30). % чистого PA) и физиологический буферный раствор (PBS) были приобретены у POCH (Гливице, Польша) и у фабрики сывороток и вакцин (Biomed, Люблин, Польша), соответственно.Использовали запасы V, Mg, Zn и Cu (Inorganic Ventures, Кристиансбург, США) и запасы стандартных растворов атомной абсорбции Ca (Spectracer, Великобритания), а также многоэлементный стандартный раствор для Na и K (Sigma-Aldrich). в элементном анализе методом атомно-абсорбционной спектрометрии (ААС). Сверхчистую воду получали из системы сверхчистой воды HLP Spring 5R 1 (Hydrolab, Гданьск, Польша). Все химические вещества были самого высокого качества.

2.2. Животные и план эксперимента

Эксперимент проводился в соответствии с протоколом экспериментов, одобренным Первым местным этическим комитетом по исследованиям на животных в Люблине.Биологический материал, использованный в этом исследовании, был получен от некоторых беспородных самцов крыс-альбиносов линии Wistar, использованных в предыдущем исследовании [23]. Животных содержали в помещении для животных с контролируемыми стандартными условиями (одна крыса на клетку из нержавеющей стали) и получали, среди прочего, деионизированную воду (группа I, контроль, 8 крыс) или водный раствор NaVO 3 в концентрации 0,125 мг в / мл (группа II, SMV, 8 крыс) для питья в специальных бутылях со шкалой каждый день в течение 12-недельного периода. Все крысы имели доступ ad libitum к свежей деионизированной воде, раствору SMV и стандартной диете для грызунов (Labofeed B, Fodder and Concentrate Factory, Kcynia, Poland), в которой концентрация V определялась с помощью Graphite Furnace AAS (GF -AAS) в нашей лаборатории, и было около 0.17 μ г В / г. Более подробная информация о чау была предоставлена ​​нами ранее [23]. Потребление пищи, воды и раствора SMV контролировали ежедневно, а массу тела (BW) получали еженедельно. Потребление воды и раствора SMV выражалось в мл / крыса / 24 ч, тогда как потребление пищи выражалось в г / крыса / 24 ч. Ежедневное потребление V у крыс, подвергшихся воздействию SMV, оценивалось на основании потребления питьевого раствора SMV за 24 часа и выражалось в мг V / кг b. масс. / 24 ч. В течение всего эксперимента за животными наблюдали, чтобы оценить их общее состояние здоровья.Дозы V, представленные в исследовании, находятся в широком диапазоне доз, который использовался для демонстрации противодиабетической активности V [19, 24] и для анализа его фармакокинетического поведения [25] на модели животных. Концентрация V в моче крыс, определенная в настоящем исследовании, может отражать воздействие этого элемента, особенно у лиц, подвергающихся профессиональному воздействию этого металла [26, 27].

Каждую вторую неделю в ходе эксперимента и на 11-й неделе 24-часовая моча собиралась у каждой крысы, помещенной индивидуально в пластиковые метаболические клетки, не оборудованные системой охлаждения (Tecniplast, Италия), что позволяло раздельный сбор мочи. и фекалии.В течение этого времени каждая крыса имела доступ к пище и воде или раствору SMV. Образцы мочи от всех контрольных крыс и крыс, подвергшихся воздействию SMV, немедленно использовали для определения некоторых биохимических параметров и для измерения объема выделенной мочи (EUV) и pH мочи. Объемы выделенной суточной мочи измеряли с помощью мерного цилиндра, в то время как pH мочи и кровь в моче проверяли на анализаторе мочи H-100 (DIRUI, Китай) с помощью тест-полосок. Части образцов мочи, которые не были использованы сразу, замораживали при -80 ° C в морозильной камере HFU 486 Basic 1 (Thermo Fisher Scientific, Германия) и хранили до дальнейших анализов.

Всем крысам делали срезы в конце недели 12. Цельную кровь брали из яремной вены в пластиковые пробирки с гепарином в качестве антикоагулянта под анестезией смесью кетамина / ксилазина (100 мг / мл и 20 мг / мл соответственно. , ip) и центрифугировали (5 мин, 1500 × g, 4 ° C). Порции плазмы собирали для рутинных анализов параметров клинической химии и для других биологических определений. Немедленно удалили почки и бедренные кости (правую и левую). Почки промывали ледяным физиологическим раствором (0.9% NaCl) и взвешенных. Правые бедренные кости (после удаления вышележащих тканей ножами из нержавеющей стали) также промывали 0,9% NaCl, взвешивали и хранили замороженными при –80 ° C до времени переваривания костей. Перед пищеварением все собранные правые бедренные кости были разрезаны с помощью пилы с алмазным диском (Metkon Micracut 175) 1 , охлажденной сверхчистой водой, чтобы отделить проксимальный и дистальный эпифиз бедренной кости (PFE и DFE) (область трабекулярной кости) от диафиз бедренной кости (FD) (область кортикальной кости).Затем из всех FD удаляли костный мозг, которые затем пропитывали эфиром (для удаления жира), а затем в H 2 O 2 (для удаления оставшихся отложений крови). После этого очищенные FD промывали ледяным PBS, а затем сверхчистой водой. Затем их сушили при комнатной температуре до постоянной массы. Очищенные и не содержащие костного мозга образцы FD (~ 0,355 г, в среднем) использовали для переваривания.

2.3. Разложение в почках, моче и FD

Для определения Mg, Ca, V, Zn, Cu, Na и K в почках и Mg, Ca, V, Zn и Cu в моче 0.5 г почек и 1 мл мочи были влажно минерализованы с помощью 5 мл 65% HNO 3 в 12 закрытых тефлоновых фтор-модифицированных (TFM) сосудах для разложения с использованием модели микроволновой системы разложения Speedwave Four 1 (Berghof, Германия) оснащен датчиком температуры и давления в каждой емкости. В свою очередь, ~ 0,355 г FD было минерализовано во влажном состоянии в той же системе разложения, но в присутствии 5 мл 65% HNO 3 и 1 мл 30% H 2 O 2 для определения V, Mg. , и Ca.Перед измерениями все разложившиеся образцы почек, ФД и мочи переносили в мерные полипропиленовые колбы объемом 25 мл, трижды промывая внутреннюю поверхность сосудов для пищеварения сверхчистой водой, и заполняли до метки сверхчистой водой. Далее были проведены определения выбранных элементов методом ААС.

2.4. Определение некоторых почечных биомаркеров

Концентрации U p , UA p и TP p в плазме, а также U u , UA u и Cre u в суточной моче были определены колориметрически путем измерения оптической плотности на спектрофотометре Thermo Spectronic BioMate5 UV-VIS (Великобритания).Концентрации ALB p , ALB u , TP u и Cre p и активность LDH p , GGTP p , ALP p , LDH u , GGTP u и ALP u в плазме и моче, а также активность LDH k , GGTP k и ALP k в почках измеряли с помощью автоматического биохимического анализатора BS-120 1 ( Миндрей, Китай). Уровни CysC p и β 2 M p в плазме и уровни CysC u , β 2 M u , KIM-1 u и NAG и в моче оценивали традиционным методом с использованием крысоспецифических коммерческих наборов иммуноферментного анализа (ELISA) и микропланшетного ридера для ELISA Synergy 2 1 , оборудованного автоматическим устройством для промывки полосок микропланшетов ELx50 1 и микропланшетом. шейкер 1 (BIO-TEK Instruments Inc., США). Все тесты ELISA проводились в соответствии с протоколами производителя. Перед измерениями образцы размороженной плазмы и мочи смешивали путем переворачивания, центрифугировали при охлаждении (1500 об / мин в течение 10 мин, 4 ° C или 2000 об / мин в течение 5 минут, 4 ° C, соответственно) с использованием центрифуги Heraeus Megafuge 11R 1 (Thermo Fisher Scientific, Германия) и сразу же использовался для анализа. При необходимости были выбраны оптимальные коэффициенты разбавления для некоторых образцов, и образцы были разбавлены ультрачистой водой или PBS (pH).Для оценки скорости клубочковой фильтрации (СКФ) был проведен расчет клиренса креатинина (CreC). Результаты для всех вышеупомянутых параметров выражены в% от контроля и представлены на рисунках 1 (а), 2 (а), 2 (б), 3 (а), 3 (б) и 4 (а). .

2,5. Определение элементов в биологических жидкостях и тканях
2.5.1. Спектрофотометрическое определение Ca, Mg, Zn и Cu в плазме

Измерения этих элементов проводились с использованием спектрофотометра BioMate5 прямым колориметрическим методом в соответствии с протоколами наборов, их концентрации представлены на рисунках 1 (b ) и 1 (г).

2.5.2. Определение Na, K и Cl в плазме и моче

Указанные электролиты были измерены с помощью автоматического анализатора EasyLyte Na / K / Cl 1 (Medica). Их экскреция с мочой сначала была нормализована относительно 24-часового диуреза и 24-часовой экскреции Cre и с мочой, и их концентрации представлены на рисунках 1 (b), 1 (c), 2 (e) и 3 (e). .

2.5.3. Измерения атомной абсорбции Mg, Ca, V, Zn, Cu, Na и K в образцах переваренной почки, Mg, Ca, V, Zn и Cu в образцах переваренной мочи, V, Mg и Ca в образцах переваренной FD, и V в образцах непереваренной плазмы

Элементы определяли с помощью пламенной или графитовой печи AAS (F-AAS или GF-AAS, соответственно.) с использованием атомно-абсорбционного спектрометра SpectrAA Z-2000 TANDEM 1 (Hitachi, Япония), снабженного корректором фона Зеемана. Для определения V использовали специальный матричный модификатор. Для определения концентрации V в плазме образцы разбавляли 0,05% Triton X-100 и, при необходимости, сверхчистой водой. Все рабочие параметры прибора и детали измерений всех вышеупомянутых элементов вместе со значениями обнаружения, пределами количественного определения (LOD и LOQ, соответственно.), а коэффициент вариации (CV) приведены в таблице 1.

ty / мин) CIA K: 0,33 ( µ г / л) : 2.4 × 10 −3 (мг / л) Установленное значение

Параметры Элементы
V Cu 5 Mg Ca 902 Na K

Техника GF-AAS GF-AAS F-AAS
FT - воздух Аргон со скоростью потока 200 (мл / мин) на всех этапах, кроме стадии распыления, когда скорость потока составляла 30 (мл / мин) 1.8
GTT PCGTs (PyroTube CHR) -
SV ( µ л) 20 ( µ L ) - B-CIM
LC (мА) 10 7,5 7,5 10 5,0 10,0 10,0
WL (нм) 4 324,8 285,2 422,7 213,9 589,0 766,5
SW (нм) 1,3 1,3 1,3 902 902 902 1,3 902
DL (LOD) K: 0,11 ( µ г / л) K: 0,28 ( µ г / л) K: 1 × 10 −5 (мг / л) K: 0,09 (мг / л) K: 1 × 10 −3 (мг / л) K: 3.1 × 10 −3 (мг / л) K: 5,5 × 10 −3 (мг / л)
U: 0,23 ( µ г / л) U: 0,14 ( µ г / л) U: 6 × 10 −5 (мг / л) U: 0,36 (мг / л) U: 0,6 ( µ г / л) U : ** U: **
P: 0,23 ( µ г / л) P: P: P: P: P: ** P: **
FD: 0.47 ( µ г / л) FD: 8 × 10 −4 (мг / л) FD: 0,13 (мг / л)
LOQ K: 0,84 ( µ г / л) K: 3 × 10 −5 (мг / л) K: 0,27 (мг / л) K: 3 × 10 −3 (мг / л) K: 9,3 × 10 −3 (мг / л) K: 16,5 × 10 −3 (мг / л)
U: 0.69 ( µ г / л) U: 0,42 ( µ г / л) U: 1,8 × 10 −4 (мг / л) U: 1,08 (мг / л) U: 1,8 ( µ г / л) U: ** U: **
P: 0,69 ( µ г / л) P: P : P: P: P: ** P: **
FD: 1,41 ( µ г / л) FD: 0,39 (мг / л)
CV (%) 0,2–2 0,5–2 0,5– 1

Элементы Бычья печень 1577 c Микроэлементы серонорма Моча 201205 Микроэлементы в природной воде 1640 a
Сертифицированное значение Определенное значение Сертифицированное значение Определенное значение
Мг 620 ± 42 (мг / кг) 657.4 ± 20,2 (мг / кг) 71,1 ± 2,5 (мг / л) 69,7 ± 2,3 (мг / л) 1,058 ± 0,0040 (мг / л) 1,059 ± 0,040 (мг / л)
Ca 131 ± 10 (мг / кг) 133,4 ± 15,2 (мг / кг) 111 ± 2 (мг / л) 111,9 ± 1,2 (мг / л) 5,615 ± 0,021 (мг / Л) 5,649 ± 0,028 (мг / л)
V 8,17 ± 0,66 ( µ г / кг) 10.2 ± 1,6 ( µ г / кг) 25,2 ± 1,4 ( µ г / л) 22,43 ± 0,56 ( µ г / л) 12,99 ± 0,37 ( µ г / L) 12,33 ± 0,35 ( µ г / л)
Zn 181,1 ± 1,0 (мг / кг) 180,3 ± 8,7 (мг / кг) 1141 ± 79 ( µ г / Л) 1100,6 ± 24,4 ( µ г / л) 55,64 ± 0,35 ( µ г / л) 55.50 ± 0,17 ( µ г / л)
Cu 275,2 ± 4,6 (мг / кг) 268,6 ± 4,7 (мг / кг) 78 ± 8 ( µ г / л) 92,4 ± 6,9 ( µ г / л) 85,75 ± 0,51 ( µ г / л) 85,45 ± 0,14 ( µ г / л)
Na 2,033 ± 0,064 (мг / кг) 1,969 ± 0,015 (мг / кг) 2307 ± 56 (мг / л) 2376 ± 45 (мг / л) 3.137 ± 0,031 (мг / л) 3,150 ± 0,025 (мг / л)
K - - 1903 ± 42 (мг / л) 1930 ± 40 (мг / л) 0,5799 ± 0,0023 (мг / л) 0,5818 ± 0,0209 (мг / л)

Элементы Костная зола 1400
Определенное значение

мг 6.84 ± 0,13 (мг / г) 6,774 ± 0,065 (мг / г)
Ca 381,8 ± 1,3 (мг / г) 384,8 ± 2,2 (мг / г)

FT: тип пламени; FF: расход топлива; GTT: графитовая трубка; SV: объем образца; SM: сигнальный режим; LC: ток лампы; WL: длина волны; SW: ширина щели; PCGT: трубки из графита с пиролитическим покрытием; B-CIA: интегрированная абсорбция с поправкой на фон; B-CIM: интегральный режим с поправкой на фон.
, ** Определяется колориметрически или анализатором EasyLyte соответственно.
DL (LOD): предел обнаружения.
LOQ: предел количественного определения.
CV: коэффициент вариации.
K: почка; U: моча; P: плазма; FD: диафиз бедренной кости.
Среднее ± стандартное отклонение,.

Метод стандартной добавки был использован для того, чтобы оценить влияние помех во время оценки Mg. Mg, Ca, V, Zn, Cu, Na и K определялись с помощью калибровочной кривой с использованием рабочих стандартных растворов, которые были получены из исходных стандартных растворов атомной абсорбции, содержащих 1000 мкМ г Mg, Ca, V, Zn. , Cu, Na и K / мл путем разбавления 5% (об. / Об.) HNO 3 .Буфер 10% CsClLaCl использовали для определения Ca. Аналитическое качество измерений было проверено с использованием сертифицированных стандартных образцов (CRM), таких как Bovine Liver 1577 c (NIST), Seronorm Trace Elements Urine 201205 (SERO), Trace Elements in Natural Water 1640 a (NIST) и Bone Ясень 1400 (NIST). Анализ этих CRM подтвердил надежность предложенного подхода. Сертифицированные и определенные значения всех элементов, исследованных в вышеупомянутых СО, представлены в таблице 1.Уровень V в плазме представлен на рисунке 1 (е). В свою очередь, экскреция с мочой вышеупомянутых исследованных элементов также сначала была нормализована относительно 24-часового диуреза и 24-часовой экскреции Cre и с мочой. Это проиллюстрировано на рисунках 2 (c), 2 (d), 2 (f), 3 (c), 3 (d) и 3 (f). Однако концентрации V, Mg, Ca, Zn, Cu, Na и K в почках, а также концентрации FD V, Mg и Ca представлены на рисунках 4 (b) -4 (e) и на рисунках 5 (a). ) –5 (в).


(а) .

Вклад α- и β-адренергических механизмов в развитие отека легких

Эндогенные или экзогенные катехоламины могут вызывать отек легких (PE). Это может происходить при патологических состояниях человека, таких как феохромоцитома или нейрогенный отек легких (NPE), но также может быть спровоцировано после экспериментального введения адренергических агонистов. ПЭ может быть результатом стимуляции различными типами адренергической стимуляции. При лечении β-адренорецепторами он развивается быстрее, более тяжелый из-за обилия богатой белком жидкости в альвеолярном пространстве и сопровождается сильным генерализованным воспалением легких.Подобные пагубные эффекты β-адренергической стимуляции неоднократно описывались и, как полагают, играют ключевую роль в НПЭ или ПЭ у пациентов с феохромоцитомой. Хотя часто сообщалось, что агонисты β-адренорецепторов предотвращают или ослабляют ПЭ за счет увеличения клиренса альвеолярной жидкости, ПЭ также может быть вызвана β-адренергическим лечением, что можно наблюдать при токолизе. В экспериментальных моделях инфузия β-адренергических агонистов вызывает менее тяжелую ПЭ, чем β-адренергическая стимуляция. Настоящая статья посвящена современному пониманию возможного вклада α- и β-адренергических путей в развитие ПЭ.

1. Введение

Сильная симпатическая активация или повышенные концентрации адреналина или норадреналина (NE) в плазме играют ключевую роль в некоторых типах отека легких (PE), например, у пациентов с феохромоцитомой или нейрогенным отеком легких (NPE). ПЭ может развиваться как следствие терапевтического введения катехоламинов (КА) или симпатомиметических препаратов, например, при хирургических вмешательствах, при токолизе или у пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью.

Мы разработали модель непрерывной внутривенной (в / в) инфузии КА крысам, которая позволила исследовать динамику формирования отека. Более того, мы могли сравнить эффекты NE с эффектами селективных α - или β -адренергических агонистов, а также комбинаций NE с α - или β -адреноблокаторами. В данной статье описывается возможный вклад α - и β -адренергических путей в развитие отека легких в клинических и экспериментальных условиях.

2. Катехоламин-ассоциированный отек легких в клинических условиях
2.1. ТЭЛА у пациентов с феохромоцитомой

У пациентов с феохромоцитомой может развиться ТЭЛА как редкое опасное для жизни осложнение. В некоторых случаях это может быть даже первым проявлением этой СА-высвобождающей опухоли [1–4]. Чаще всего это проявляется кардиогенной ТЭЛА [1, 5], но в редких случаях описан некардиогенный отек [3, 4, 6–10]. Кардиогенная ПЭ связана с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), в то время как некардиогенный отек проявляется нормальной функцией ЛЖ и без признаков кардиопатии.Предлагается несколько механизмов патогенеза некардиогенной ПЭ, которые все могут быть вызваны повышенными уровнями СА или симпатическими выделениями, в основном преобладающей α -адренергической стимуляцией: (1) вазоконстрикция, особенно посткапиллярная веноконстрикция в легких, приводящая к увеличению легочного - капиллярное гидростатическое давление, (2) повышенный объем легочной крови, (3) повышенная проницаемость альвеолокапилляров и (4) воспаление с накоплением нейтрофилов в легких [2, 6, 7, 9].Последнее может быть вызвано гиперпродукцией интерлейкина-6 (ИЛ-6), что считается следствием высоких уровней ХА [11, 12].

У пациента с феохромоцитомой, который успешно лечился от некардиогенного отека легких, вызванного массивным высвобождением эндогенного CA, введение экзогенного NE спровоцировало повторное формирование отека с аналогичными характеристиками. Применение блокаторов α -адренорецепторов привело к быстрому и стойкому купированию всех симптомов, подтверждая тем самым решающую роль α -адренергических механизмов в развитии этого типа ПЭ [6]. α -Адреноблокаторы также применялись при лечении мультисистемного криза феохромоцитомы [13]. Считается, что патогенез ПЭ у пациентов с феохромоцитомой аналогичен патогенезу НПЭ, который, как полагают, является результатом массивной α -адренергической стимуляции, вызванной разрядкой симпатической активности [6–8].

2.2. Нейрогенный PE

NPE может возникнуть в результате неврологического инсульта из-за тяжелой травмы головы, кровоизлияния в мозг, генерализованных судорог и т. Д.Обычно это поражает очень внезапным началом - даже через несколько минут после ускоряющего события - как сообщалось от солдат после пулевых травм головы во время войны во Вьетнаме [14].

NPE характеризуется интерстициальным и альвеолярным отеком вместе с внутриальвеолярным кровоизлиянием [15]. Сильная симпатическая активация после внезапного повышения внутричерепного давления или травмы головного мозга считается первым шагом. В экспериментальном исследовании на крысах массивный геморрагический отек легких мог быть вызван либо компрессией мозга, либо инъекцией адреналина [16].Выброшенный выброс СА вызывает гемодинамические изменения с генерализованной вазоконстрикцией и быстрым увеличением объема крови в легочной сосудистой сети. Сужение сосудов также касается малого круга кровообращения, особенно легочных вен [17], что приводит к застою в легких и увеличению гидростатического давления в легочных капиллярах [18]. Более того, вазоконстрикция вызывает системную гипертензию, которая, в свою очередь, через активацию барорефлекса вызывает брадикардию. Брадикардия, сопровождающая высокое системное кровяное давление, была признана еще одним важным фактором образования НПЭ.Это может быть даже более важным, чем повышенный объем легочной крови, так как приводит к снижению сердечного выброса и дальнейшему повышению легочного венозного давления. Предотвращение этой индуцированной барорефлексом брадикардии, например, ранним в / в. введение атропина позволяет избежать развития НПЭ [19]. Эти данные, подчеркивающие вазоконстрикцию как основной гемодинамический фактор в формировании NPE, демонстрируют решающую роль симпатической нервной системы в этом состоянии. В экспериментальном исследовании баллонного компрессионного повреждения спинного мозга у крыс NPE было полностью предотвращено за счет ингибирования симпатической системы пентолинием, вводимым перед баллонным сжатием [20].Хотя NPE традиционно считается «некардиогенным отеком», существуют доказательства того, что сердечная дисфункция из-за прямого повреждения миокарда может быть вовлечена в образование NPE и что CA вызывают это повреждение миоцитов [21, 22].

Поскольку NPE характеризуется тяжелым белковым альвеолярным отеком, обычно предполагается, что повышенная проницаемость стенок легочных сосудов участвует в развитии NPE. Однако есть данные об обратном [23]. Повышенное капиллярное давление может вызвать нарушение альвеолокапиллярного барьера и, как следствие, внутриальвеолярное кровоизлияние и накопление богатой белком жидкости [15, 24–26].Повышение проницаемости микрососудов легких обычно происходит, когда трансмуральное давление превышает 40 мм рт. Ст. [18]. Кроме того, считается, что воспалительные механизмы, обусловленные высвобождением цитокинов и хемокинов мозга, способствуют увеличению проницаемости легочных капилляров [18, 27, 28]. Стимуляция экспрессии цитокинов и воспаление в легких также может быть следствием массивных симпатических выделений, вызванных церебральным инсультом [18, 29].

α -адренергические механизмы играют ключевую роль в формировании NPE [18, 30].Помимо сужения сосудов, α -адренергических агонистов вызывают высвобождение медиаторов воспаления и способствуют увеличению проницаемости сосудов [29]. α -адренергических антагонистов способны предотвращать образование NPE в экспериментальных моделях NPE [17, 26, 31, 32] и у пациентов с NPE [33, 34], тогда как β -блокаторы не смогли предотвратить образование NPE [35 ]. Блокирование α -адренорецепторов снижает сужение легочных вен у крыс после травмы головы [36].Более того, он снижает выраженность воспалительных реакций и восстанавливает нормальную способность переносить жидкость в легких [37]. Рекомендации по симптоматическому лечению НПЭ включают α -блокаторов и кортикоидов, в то время как β -блокаторов следует избегать [18].

3. Отек легких, вызванный экспериментальным введением NE

С помощью нашей экспериментальной модели мы исследовали эффекты инфузии NE (1 мг / кг -1 ч -1 ) у крыс с временными интервалами до 72 часов.Ранее было показано, что эта доза NE вызывает гипертрофию LV у крыс [38] и, следовательно, считается, что она вызывает активность NE, аналогичную той, которая может быть обнаружена у пациентов, у которых развивается гипертрофия сердца. Мы наблюдали двукратное повышение систолического давления в правом желудочке (RVSP) в течение нескольких минут. Первые признаки интерстициальной ПЭ появились менее чем через час после инфузии. Общее периферическое сопротивление (TPR) постепенно увеличивалось и было значительно повышено после 8 часов инфузии. В то время ПЭ стала более выраженной, и как механизм компенсации возник плевральный выпот.TPR находится в значительной положительной корреляции с объемом плевральной жидкости (PF), что указывает на решающую роль гемодинамических изменений в развитии PE. Это было подтверждено лечением α -адреноблокатором празозином, который предотвращал как повышение TPR, так и появление плеврального выпота [39, 40]. Наши результаты соответствуют предыдущим исследованиям на животных с использованием однократных инъекций высоких доз NE или адреналина. Эти методы лечения спровоцировали легочное кровотечение и отек в результате генерализованной системной вазоконстрикции и повышенного объема крови в легочном сосудистом русле [32, 41].

Инфузия

NE также вызвала воспаление легких, которое развивалось параллельно с ПЭ. Воспаление отражалось повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-1 α и IL-1 β , а также гистологией легких. Через 8 часов инфузии концентрация белка IL-6 в сыворотке крови увеличивалась до 6-кратного уровня по сравнению с контролем. Аналогичным образом, повышенные концентрации IL-6 были обнаружены в PF и жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BALF). Через 12 часов белок IL-6 начал увеличиваться в легочной ткани и достиг значимости через 48 часов.Гистология легких показала сильный интерстициальный и умеренный альвеолярный отек, а также умеренное воспаление через 24 часа инфузии NE. ПЭ постепенно исчезла в течение следующих 2 дней, а через 72 часа воспаление стало еще более выраженным [42].

Инфузия

NE индуцирует экспрессию мРНК IL-6, его транскрипционных факторов C / EBP- β и C / EBP- δ , а также его рецепторов в сердце [43]. Более того, NE также увеличивал экспрессию мРНК IL-1 β , и этот эффект предотвращался комбинированной α - и β -блокадой [44].Воспаление легких может быть результатом сильной симпатической активации. Это наблюдалось в стрессовых ситуациях, таких как кровотечение [37, 45, 46] или упражнения на большой высоте [47, 48]. Авторы сообщили о повышенных концентрациях провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 β , IL-6 и фактор некроза опухоли (TNF) - α , а также о повышенном количестве и функции воспалительных клеток в легких и в ЖБАЛ. У пациентов с феохромоцитомой может развиваться системное воспаление, связанное с избыточной выработкой IL-6.Считается, что это следствие высокого уровня циркулирующего NE [11, 12].

Воспалительные процессы могут вызывать или ухудшать ПЭ, повреждая альвеолярно-капиллярный барьер, вызывая, таким образом, экстравазацию белковой жидкости и переполнение альвеол. Участие воспаления описано для различных типов ПЭ, даже для тех типов, которые, как считается, инициируются гемодинамическими изменениями в малом круге кровообращения, такими как НПЭ или высокогорный отек легких (HAPE) [27, 28, 47, 49] .При этих типах ПЭ воспаление может поддерживать и даже усугублять сдвиг жидкости и белка.

В соответствии с этими выводами мы интерпретировали результаты нашей экспериментальной модели следующим образом: гемодинамические изменения, то есть увеличение TPR из-за общей вазоконстрикции и повышенного RVSP, могут вызывать переполнение и застой в малом круге кровообращения. Как следствие, повышается давление в легочных капиллярах и, следовательно, фильтрация жидкости. Повышенное капиллярное давление оказывает давление на стенки капилляров, и наложенное воспаление может затем вызвать нарушение альвеолярно-капиллярного барьера.Если эти процессы развиваются медленно, компенсаторные механизмы, такие как клиренс альвеолярной жидкости (AFC) и фильтрация в плевральную полость, могут предотвратить или ослабить образование отека или, по крайней мере, альвеолярное затопление. Хотя после массивной черепно-мозговой травмы NPE может развиться в течение очень короткого промежутка времени (например, от секунд до нескольких минут [14]), наша модель инфузии NE вызвала длительное развитие отека и, следовательно, позволила частичную компенсацию за счет образования плеврального выпота (см. рисунок 1).


4.Ответы на α -адренергическую стимуляцию

В нашей модели на крысах мы также исследовали эффекты избирательной α - или β -адренергической стимуляции. Для лечения α -адренорецепторов мы использовали либо α -адренергический агонист фенилэфрин (PHE, 0,5 мг / кг - 1 ч - 1 ), либо комбинацию с NE (0,1 мг / кг - 1 ч - 1 ) и β -блокатор пропранолол (1.0 мг кг - 1 ч - 1 ). При обоих типах инфузии отек развивался быстрее и был более серьезным, чем при использовании только NE. ПЭ уже возникла менее чем через 1 час инфузии и достигла своего пика через 8 часов, проявляя тяжелый богатый белком альвеолярный отек [40, 50]. Однако у этих животных было лишь небольшое количество PF. Выраженность отека зависела от дозы ПГЭ - при дозе 3 мг / кг -1 ч -1 тяжелый богатый белком отек с гиалиновыми мембранами присутствовал через 6 часов инфузии.Гистология легких сильно напоминала гистологию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) человека. Фактически, несколько животных умерли от отека в течение первых 24 часов инфузии. При более низкой дозе 0,5 мг / кг -1 ч -1 преждевременной смерти не наблюдалось [50].

Эти данные согласуются с результатами более раннего исследования α -адренергических эффектов у анестезированных и биваготомизированных крыс. Это исследование показало, что высокие дозы адреналина или ПГЭ вызывали богатый белком альвеолярный и интерстициальный отек, который быстро становился летальным.Как формирование ПЭ, так и последующая смерть можно было предотвратить с помощью β-адренергической блокады, в то время как селективный антагонист β-адренорецепторов йохимбин оказался неэффективным [51]. Сильная артериальная гипертензия и повышенная проницаемость легочных капилляров из-за повреждения стенок капилляров являются важнейшими патогенетическими механизмами β-адренергической стимуляции при формировании отека легких [51, 52].

При лечении α -адренергическими средствами мы наблюдали более раннее повышение TPR, чем при инфузии NE, но, напротив, частота сердечных сокращений оставалась на уровне контроля [50].RVSP увеличивался только при наивысшей дозе PHE. Это может объяснить более тяжелую степень отека у этих животных. Но даже без повышенного RVSP, генерализованная вазоконстрикция, отраженная повышенным TPR и низким сердечным выбросом, приводила к застою в легочном сосудистом русле. Аналогичный механизм с вазоконстрикцией, увеличением постнагрузки ЛЖ и снижением сердечного выброса был предложен для развития ПЭ после местного или подслизистого применения ПГЭ или адреналина. Некоторых пациентов, о которых сообщалось в этих исследованиях, затем лечили β -блокаторами, но их сердечно-легочная функция ухудшилась из-за снижения сократительной способности и неспособности увеличить частоту сердечных сокращений [53, 54].

В дополнение к этим гемодинамическим эффектам мы наблюдали признаки воспаления после инфузии ПГЭ или НЭ плюс пропранолол. Они были похожи или даже более выражены, чем при инфузии NE. Экспрессия мРНК провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 α , IL-1 β и IL-6, увеличивалась в ткани легких до 25–60 раз по сравнению с контрольными значениями через 45 мин. Гистология показала обширное воспаление через 24 часа, за которым последовало увеличение количества нейтрофилов в БАЛ [40, 50].

Эффекты провоспалительной СА в основном опосредованы β-адренергическими механизмами. На мышиной модели эндотоксемии, индуцированной липополисахаридом (LPS), введение β-адренергического агониста PHE значительно увеличивало экспрессию мРНК провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 β и TNF- α , нейтрофилами легких, в то время как β-адренергическая стимуляция предотвращала эндотоксин-индуцированное увеличение цитокинов нейтрофилов в легких [55]. В аналогичной модели на крысах и α -адренергическая стимуляция, и β -адренергическая блокада нейтрализовали противовоспалительные эффекты изофлурана [56, 57].Соответственно, α -адренергическая блокада фентоламином или празозином ослабляла увеличение провоспалительных цитокинов в легочной ткани и плазме [37, 48].

Эти данные - в соответствии с многочисленными сообщениями пациентов с НПЭ или с феохромоцитомой - ясно показывают, что α -адренергические механизмы, и особенно стимуляция β-адренорецепторов, могут вызывать ПЭ за счет гемодинамических и провоспалительных эффектов. В этом патогенезе первичным изменением является повышение легочного капиллярного давления из-за генерализованной вазоконстрикции, включая сужение легочных вен и массивный сдвиг крови в малое кровообращение.Повышенное давление в легочных сосудах приводит к увеличению транскапиллярной фильтрации, которое более чем пропорционально увеличению давления. При давлении выше 40 мм рт. Ст. Проницаемость микрососудов легких обычно увеличивается, что ухудшает состояние ПЭ [18] . Параллельно с этим в легких происходит активация провоспалительных цитокинов и накопление воспалительных клеток, таких как нейтрофилы и лимфоциты. Воспаление дополнительно увеличивает проницаемость микрососудов и, таким образом, может усиливать и поддерживать ПЭ (см. Рисунок 2 (а)).

5. Эффекты β -адренергической стимуляции

β -адренергической стимуляции также могут вызывать отек легких и воспаление, как мы наблюдали в наших экспериментах после инфузии любого изопротеренола (ISO, 0,024 мг / кг -1 ч - 1 ) или NE (0,1 мг / кг -1 ч -1 ) плюс α -адреноблокатор празозин (0,1 мг / кг -1 ч -1 ).

ПЭ была менее тяжелой, чем при лечении α -адренергическими средствами.Он медленно развивался до легкой степени и всегда ограничивался интерстицией. В отличие от α -адренергической стимуляции, она сопровождалась большим количеством ПФ. β -адренергическая стимуляция значительно увеличивала RVSP, но снижала TPR примерно до 60% от контрольных значений. Концентрация ИЛ-6 в сыворотке, ЛЖ и ЖБАЛ оставалась на уровне контроля. С другой стороны, мы наблюдали временное увеличение экспрессии мРНК IL-1 α , IL-1 β и IL-6 в легочной ткани после менее чем 1 часа инфузии.Гистология легких показала перибронхиальное воспаление через 24 часа, которое усилилось в течение следующих двух дней и было ненамного меньше, чем при инфузии α -адренергических рецепторов через 2-3 дня [40, 50].

Намного более низкая степень отека легких после β -адренергической стимуляции по сравнению с α -адренергической стимуляцией хорошо согласуется с многочисленными сообщениями из клинических и экспериментальных наблюдений. Как у пациентов с феохромоцитомой, так и с NPE образование отека в основном было связано со стимуляцией α -адренорецепторов, и, следовательно, лечение α -адренорецепторов было эффективным в отношении разрешения отека [6, 13, 33, 34].Сообщалось о нескольких случаях ПЭ после интраоперационного местного применения ПГО [58, 59]. Такие осложнения, особенно интраоперационная смерть ребенка, в конечном итоге привели к разработке рекомендаций по использованию PHE в операционной [60]. Соответственно, ПЭ также может быть спровоцирована терапевтическим применением β -блокаторов, как было описано у пациента с феохромоцитомой после пероральной терапии пропранололом. Авторы предположили, что ПЭ могла развиться как следствие очевидных α -адренергических эффектов и внезапного повышения сердечной постнагрузки из-за - и -блокады [61].

Описано несколько противоотечных эффектов β -агонистов. Во-первых, стимуляция β -адренергических рецепторов (AR) увеличивает AFC, что является важным механизмом предотвращения и разрешения отеков (см. Обзор [62]). Большинство легочных адренорецепторов представляют собой -AR, которые посредством цАМФ-зависимых и -независимых путей регулируют некоторые ключевые белки альвеолярного эпителиального транспорта ионов и жидкости, такие как эпителиальные натриевые и хлоридные каналы и Na + -K + -АТФаза [63–68].Более того, стимуляция -AR тербуталином может вызывать гиперплазию эпителиальных клеток альвеолярного типа II, что связано с большей AFC [69].

Во-вторых, β -агонистов, особенно агонистов -AR, могут оказывать противовоспалительное действие. Было показано, что они противодействуют воспалительным стимулам как в системном, так и в малом круге кровообращения. Обработка агонистами β -AR, такими как ISO, тербуталин и др., Ослабляла LPS-индуцированную секрецию TNF- α в различных клетках и тканях, включая ткань легких [70–73].В образцах венозной крови человека адреналин, а также β -адренергический агонист изопреналин ингибировали индуцированную ЛПС продукцию TNF- α , IL-1 β и IL-6 [74, 75]. Исследования in vivo по экспериментальному острому повреждению легких (ALI) у животных и людей также подтвердили противовоспалительные эффекты β-адренергических агонистов, включая значительное подавление провоспалительных медиаторов и цитокинов, таких как IL-6 и TNF- α , индукция противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и снижение инфильтрации нейтрофилов в легких [73, 76–78].Соответственно, на модели эндотоксемии крыс было показано, что блокатор β -адренорецепторов пропранолол противодействует противовоспалительным эффектам летучих анестетиков [57].

В-третьих, β -адренергическая стимуляция может снизить проницаемость альвеолярно-капиллярного барьера. В системных сосудистых руслах они, как было показано, противодействуют увеличению проницаемости сосудов, вызванному гистамином или брадикинином [26]. Инфузия изоцианата в изолированные легкие крысы значительно ослабляла увеличение проницаемости микрососудов, вызванное высоким давлением в легочной вене [79].Аналогичные защитные эффекты агонистов β -AR со снижением проницаемости эндотелия были продемонстрированы как на животных моделях повреждения легких, так и у пациентов с ОРДС [80–83]. Как у пациентов с ОРДС, так и в культивируемых эпителиальных клетках легких сальбутамол снижает проницаемость альвеолярно-капилляров за счет стимуляции заживления эпителиальной раны [84]. Повышенная внутриклеточная концентрация цАМФ является важным медиатором снижения проницаемости, так как снижает провоспалительные реакции макрофагов и нейтрофилов.Он также стабилизирует цитоскелет, регулируя фосфорилирование легкой цепи миозина в эндотелиальных клетках [85, 86].

Все эти положительные эффекты β -адренергических агонистов положили начало исследованиям терапевтического использования агонистов β -AR против отека легких. Было сделано много многообещающих открытий в отношении лечения и профилактики HAPE, ALI / ARDS и других типов PE [84, 87–90]. Однако более поздние рандомизированные плацебо-контролируемые клинические испытания не смогли доказать значительную пользу лечения агонистами β -AR в отношении клинического исхода или смертности при

год.

Смотрите также