Механизм действия антиагрегантов тиенопиридинового ряда


Антиагреганты в практике лечения сердечно-сосудистых заболеваний | #06/07 | Журнал «Лечащий врач»

Т­ромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений. В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма: ишемической болезни сердца (ИБС) [острый коронарный синдром (ОКС), инфаркт миокарда (ИМ)], ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей — значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови.

При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого — критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играет ведущую роль [1, 6, 8, 10, 17].

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности ИМ, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. ИМ — ишемический некроз сердечной мышцы — в 95% случаев развивается в результате формирования тромба в коронарной артерии, что подтверждается данными аутопсии среди умерших в первые 3 ч от начала развития болевого синдрома и результатами коронарографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы развития миокардиальной катастрофы [10].

В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: активация, высвобождение активных биологических веществ (тромбоксаны, аденозиндифосфат АДФ, серотонин, гликопротеиновые (ГП) рецепторы — IIb/IIIa), агрегация и адгезия. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока — ОКС,, включая ИМ. В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов — наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия (с развитием эндотелиальной дисфункции) и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии — коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, создавая белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном А2 — продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, тромбоксан А2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием ГП-рецепторов IIb/IIIa под действием АДФ и тромбоксана А2.

Агрегация тромбоцитов — образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови — происходит при активации и взаимодействии ГП-рецепторов IIb/IIIa через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия — прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов — контролируется фактором Виллебранда.

Таким образом, активация тромбоцитов — ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют четыре группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, учитывающие эффективность и наличие побочных действий. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед Аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, препараты ингибиторов рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии, — ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): ацетилсалициловая кислота (АСК) — Аспирин. Третья группа — тиенопиридины (клопидогрел — Плавикс, тиклопидин — Тиклин). Четвертая группа — блокаторы ГП-рецепторов IIb/IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон) [1, 3, 8, 9, 11, 12].

АСК используется в медицинской практике более ста лет. Начиная с 1980-х годов, Аспирин активно применяется в клинической практике при лечении ОКС с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность Аспирина снизить риск развития острого ИМ и смерти от острой коронарной недостаточности на 41–70%. В 2002 г. Antithrombotic Trialists Collaboration опубликовала данные крупнейшего метаанализа результатов 287 рандомизированных клинических исследований, охвативших 135000 пациентов. Полученные данные свидетельст­вуют о преимуществах Аспирина у пациентов с высоким риском развития осложнений. В метаанализе убедительно показано, что применение высоких доз Аспирина (500–1500 мг) не имеет преимуществ в терапевтической эффективности по сравнению со средними (160–325 мг) и низкими (75–150 мг) дозами и довольно часто сопровождается побочными дейст­виями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Подобные результаты легли в основу постулата: оптимальная доза Аспирина для длительной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском находится в пределах 75–150 мг/сут [1, 4, 8, 11, 13, 17].

Американская диабетологическая ассоциация рекомендует применять АСК в дозе от 81 до 325 мг для вторичной профилактики поражений крупных сосудов у больных диабетом старше 30 лет, сочетающегося с компонентами метаболического синдрома: избыточной массой тела (> 120% от идеальной массы тела, индекс массы тела (ИМТ) > 28 для женщин и > 27,3 для мужчин), атерогенной дислипидемией (триглицериды > 250 мг%, холестерин липопротеидов низкой плотности > 130 мг% и холестерин липопротеидов высокой плотности < 40 мг%), высокое артериальное давление, отягощенный анамнез по ИБС, курение [1, 5, 12].

Кроме того, в метаанализе установлена целесообразность назначения Аспирина больным с фибрилляцией предсердия (в качестве альтернативы варфарину), заболеваниями периферических артерий (стеноз сонных артерий) и терминальной хронической почечной недостаточностью (требующей проведения гемодиализа).

В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема Аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS на фоне применения Аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее этот препарат, и 23,5% — среди лиц, принимавших его до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для D. L. Bhatt и E. J. Topol (2004) отнести Аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [12].

Механизм действия АСК представлен на рисунке. Аспирин в первую очередь ингибирует ЦОГ тромбоцитов и эндотелия сосудов, подавляет образование тромбоксана А2 (мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции) — продукта метаболизма арахидоновой кислоты, а в больших дозах — синтез простациклина (дезагрегант и вазодилататор). АСК и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, а в больших дозах (Аспирин — от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклина, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклина и его дезагрегационного эффекта.

Существуют и другие механизмы действия АСК, которые отличают ее от других антиагрегантных препаратов и обусловливают ее уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина (FII → FIIa) и функционального состояния фибриногена FI (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно АСК способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина [3].

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии Аспирином, под которой понимают неспособность препарата у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии Аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45% [2, 7, 17]. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

  • фармакодинамические взаимодействия Аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;
  • наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксана А2 (эндотелий, моноцитарная/макрофагальная ЦОГ-2);
  • экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;
  • гидролиз Аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;
  • повышенный синтез тромбоксана А2;
  • гиперлипидемия;
  • генетические особенности.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии Аспирином может быть связана с полиморфизмом гена ЦОГ, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП-рецепторы тромбоцитов [7].

Наиболее перспективным c точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование АСК в сочетании с тиенопиридинами [6, 9, 12, 13, 17, 18].

АСК, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов — синергистов Аспирина — представляет интерес для практической медицины. По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг/сут) и АСК (1300 мг/сут) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе пациентов, принимавших тиклопидин, был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой больных, принимавших только Аспирин в указанной дозе [9, 11, 12, 13, 17].

Механизм действия тиенопиридинов опосредуется через блокаду Р2Y12-рецепторов тромбоцитов, что препятствует стимулирующему действию на них АДФ и последующей активации ГП-рецепторов IIb/IIIa.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высокоэффективны только in vivo. В отличие от АСК, которая ингибирует только вторую фазу агрегации тромбоцитов, индуцированную АДФ, тиклопидин ингибирует обе фазы — агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов, вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от АСК) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов [1, 11].

Кроме вышеперечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способ­ствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях: отмечено увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы [9].

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия. В исследовании CAPRIE при сравнении эффективности клопидогрела и Аспирина с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений показатели частоты ишемических инсультов, ИМ и смерти от внезапной сердечной недостаточности за год в группах пациентов, применявших клопидогрел и Аспирин, продемонстрировал и снижение относительного риска развития указанных осложнений на фоне приема клопидогрела на 8,7%. Клопидогрел относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботическим действием, при нагрузочной дозе 300 мг (600 мг) его действие начинается через 2–4 ч от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу второго-третьего дня лечения. Тиклопедин редко используют в настоящее время в практике лечения ОКС в связи с отсроченным началом антиагрегантного действия, отсутствием выверенной нагрузочной дозы, более частыми, чем у клопидогрела, развитиями осложнений — нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции печени [1, 11, 13].

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с Аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены 1053 пациента, перенесших недавно (в последние 4 мес) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и смерти от сердечно-сосудистой недостаточности на 30,2% [1, 8, 11, 12].

Сходные результаты представлены французскими учеными Y. C. Aican et al. (1989), аналогичные данные получены в ходе шведского многоцентрового исследования STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследование STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике в дозе 250 мг/сут с добавлением 75–100 мг Аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38–40% (с одновременным улучшением периферического кровотока).

В исследовании CLARITI-TIMI 28 при добавлении клопидогрела к стандартной терапии Аспирином у 3491 пациента с ОКС с подъемом сегмента ST к 30-му дню лечения документально подтверждено снижение риска смерти от сердечно-сосудистой недостаточности, ИМ, рецидива ишемии (требующего экстренной реваскуляризации) на 20% по сравнению с группой пациентов, применявших плацебо. Аналогичные результаты получены в исследовании COMMIT-CCS-2, включившем 45852 пациента, получавших АСК 162 мг в день и клопидогрел 75 мг в день: риск развития внезапной смерти, повторного ИМ и инсульта снижался на 10% во время пребывания в стационаре [1].

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным (по сравнению с монотерапией) с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения больных с ОКС является использование тиенопиридинов (клопидогрел — однократно с нагрузочной дозой 300 мг, затем 75 мг/сут) в сочетании с Аспирином (100 мг/сут) в течение 9–12 мес, так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а следовательно, эффективными антитромботическими средствами, применяющимися в кардиологической практике, с минимальными побочными эффектами.

В острых ситуациях ОКС, при проведении баллонной ангиопластики со стентированием эффективность антиагрегантной терапии возрастает при использовании комбинации АСК с клопидогрелом и/или антагонистами ГП-рецепторов IIb/IIIa. В этих ситуациях используют нагрузочные дозы антитромбоцитарных препаратов (Аспирин — 150–300 мг, клопидогрел — 300–600 мг однократно) с последующим переходом на поддерживающие дозы (Аспирин — 75–150 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут) в течение 12 мес.

Исследование CHARISMA, посвященное изучению эффективности терапии при добавлении клопидогрела в дозе 75 мг/сут к стандартной терапии Аспирином 75–150 мг/сут на протяжении длительного времени (в течение одного года) у 15603 пациентов с хроническими формами сердечно-сосудистых заболеваний, показало результаты, аналогичные по сравнению с группой пациентов, получавших монотерапию АСК (7,3%), — снижение частоты развития ИМ, инсульта, смерти от внезапной сердечной недостаточности до 6,8% при минимальных осложнениях со стороны ЖКТ [1].

Основной клинической проблемой применения Аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны ЖКТ в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой ЖКТ на фоне приема АКС в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, — общеизвестный факт [14, 15, 16, 18, 19].

Долгое время единственным и практически 100-процентным решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм АСК: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин-С, Аспирин Упса и др. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении Аспирина, покрытого кишечно-растворимой оболочкой (они рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм) [18, 19].

Сравнительно малоизвестны и описанные недавно поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные Аспирином и другими нестероидными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений значительно меньше, чем локализующихся в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки. Тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость Аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме АСК встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших Аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры (синдром обструкции тонкого кишечника) и аспирин-индуцированная энтеропатия (синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальабсорбцией).

Патологические изменения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают двух типов:

  • в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишках);
  • в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики повреждения слизистой ЖКТ при назначении АСК до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечно-растворимых форм АСК не решает этой проблемы.

Все вышеперечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить ЖКТ от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой ЖКТ диктуют его отмену и назначение цитопротекторов — антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследований показано, что антациды эффективны в лечении и профилактике эрозий и язв слизистой оболочки желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение уровня простагландинов в слизистой желудка — основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением Аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат Кардиомагнил, который представляет собой соединение АСК (в наиболее эффективных и безопасных дозах — 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом — гидроокисью магния [3].

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект они реализуют через абсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, невсасывающиеся антациды обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолитическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую ЖКТ.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, действует быстрее по сравнению с гидроокисью алюминия, что чрезвычайно важно при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. АСК быстро всасывается из ЖКТ: терапевтические концентрации Аспирина в плазме крови достигаются через 15–20 мин от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания АСК [3, 10].

Кардиомагнил показан:

  • пожилым людям (после 60 лет);
  • пациентам с ИБС;
  • пациентам, страдающим цереброваскулярными заболеваниями;
  • пациентам, перенесшим инфаркты и инсульты;
  • людям среднего возраста (35–50 лет), имеющим высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Дозы и способы применения Кардиомагнила:

  • для первичной профилактики: первые 2–3 дня по 150 мг, далее по 75 мг/сут вечером после еды;
  • для вторичной профилактики и лечения: по 150 мг/сут длительно.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэмболий, составляющих ключевой момент в развитии сердечно-сосудистых патологий (ОКС, острый ИМ, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии), с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечении больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности, клопидогрел (Плавикс)), АСК способствуют активной профилактике тромбоэмболий, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Кардиомагнил — первая применяемая в России комбинация АСК (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент) — устраняет ульцерогенное и диспептическое действие Аспирина, что позволяет рекомендовать его к применению в широкой практике лечения и профилактики сердечно-сосудистых патологий.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

А. М. Шилов, доктор медицинских наук, профессор С. А. Князева, кандидат медицинских наук С. А. Мацевич ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Антиагреганты, дезагреганты: список препаратов, действие - Сосуды Мед

Из этой статьи вы узнаете: что такое дезагреганты, какие препараты принадлежат к этой группе лекарственных средств. Для лечения и профилактики каких заболеваний они применяются, к каким побочных эффектам могут привести.

Оглавление:

Дезагрегантами называют лекарственные средства, которые снижают агрегацию (склеивание) тромбоцитов, подавляя таким образом образование тромбов. Другие названия – антиагреганты, антитромбоцитарные препараты.

Существует достаточно широкий перечень лекарственных средств из этой группы, которые влияют на тромбоциты с помощью различных механизмов. Список самых известных препаратов приведен в содержании статьи.

Профилактика образования тромбов с помощью лекарственных средств

Независимо от того, на какие процессы в тромбоцитах влияют данные препараты, все они подавляют склеивание этих клеток между собою.

Так как тромбоциты играют важнейшую роль в формировании тромбов при повреждении сосудистой стенки, при приеме дезагрегантов ухудшается образование кровяных сгустков.

Эти эффекты полезны для лечения заболеваний, вызванных нарушением кровотока по сосудам – ишемической болезни сердца, стенокардии, инфаркта миокарда, ишемического инсульта, облитерирующих заболеваний нижних конечностей.

Интересной особенностью влияния антиагрегантов является то, что, благодаря влиянию исключительно на тромбоциты, препараты из этой группы в большей мере влияют на образование тромбов в артериях, а не в венах. Поэтому их применение при венозных тромбозах не очень эффективно.

Аспирин

Аспирин – это препарат, который много лет используется в качестве обезболивающего средства. Однако другим его действием является снижение риска образования тромбов в артериях сердца и головного мозга, благодаря чему уменьшается вероятность развития инфаркта или инсульта.

Интересной особенностью эффектов аспирина является зависимость его действия от принимаемой дозы. В больших дозах этот препарат обладает обезболивающими и противовоспалительными свойствами, в низких – противостоит образованию тромбов в артериях.

Обычно низкие дозы аспирина назначают для:

  • Лечения острой и хронической формы ишемической болезни сердца.
  • Первичной и вторичной профилактики инсультов и инфарктов у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
  • Лечения облитерирующих заболеваний периферических артерий.

Однако аспирин подавляет агрегацию тромбоцитов достаточно слабо (по сравнению с другими дезагрегантами), хотя и делает это необратимо. Поэтому его достаточно часто назначают в комбинации с другими антитромбоцитарными средствами – например, с клопидогрелем.

  1. Расстройства желудочно-кишечного тракта (гастрит, эрозии, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки).
  2. Желудочно-кишечные кровотечения.
  3. Аллергические реакции.
  4. Ухудшение симптомов бронхиальной астмы у некоторых пациентов с этим заболеванием.

Традиционно аспирин принимают один раз в день. Рекомендуется употреблять его вместе с едой, чтобы снизить побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта.

Клопидогрель

Клопидогрель – один из самых часто назначаемых антиагрегантов, который необратимо подавляет свойства тромбоцитов к образованию тромбов. Чаще всего клопидогрель назначают в комбинации с аспирином. Его применяют:

  • при остром коронарном синдроме (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда).
  • после стентирования или шунтирования коронарных артерий.
  • при ишемическом инсульте.
  • при облитерирующих заболеваниях периферических артерий.

По сравнению с аспирином, клопидогрель обладает более мощным влиянием на тромбоциты. Основные побочные эффекты этого препарата включают:

  • повышенную кровоточивость.
  • кожный зуд, который часто проходит в течение нескольких дней.

При приеме клопидогреля необходимо тщательно соблюдать рекомендации врача. Ни в коем случае нельзя прекращать применение этого препарата без консультации с врачом. Клопидогрель нужно принимать один раз в день, в одно и то же время суток, независимо от приема пищи.

Прасугрель

Прасугрель – это представитель дезагрегантов с тем же механизмом действия, что и клопидогрель. Показания для его применения такие же. Прасугрель обладает еще более быстрым и мощным влиянием на тромбоциты, однако из-за этого также повышается риск возникновения тяжелых кровотечений. Также этот препарат предпочтительнее для пациентов, имеющих сахарный диабет.

Самым опасным побочным эффектом прасугреля являются сильные кровотечения. У некоторых пациентов также могут развиваться повышение или снижение артериального давления, головные боли, головокружения, усталость, тошнота, одышка и кашель.

Тикагрелор

Тикагрелор – это альтернативный клопидогрелю и прасугрелю препарат, применяемый с теми же показаниями, что и эти дезагреганты. В отличие от клопидогреля и прасугреля, действие тикагрелора на тромбоциты обратимо.

Основные побочные эффекты включают одышку, различные виды кровотечений (гематомы, носовые или желудочно-кишечные кровотечения, внутримозговое кровоизлияние), нарушения сердечного ритма, аллергические кожные реакции.

Принимают тикагрелор дважды в день, в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Тиклопидин

Тиклопидин – еще одно антиагрегантное средство, которое применяют реже, чем аспирин или клопидогрель. Врачи назначают тиклопидин в следующих ситуациях:

  1. Уменьшение риска развития ишемического инсульта.
  2. Применение в комбинации с аспирином для снижения риска тромбоза стента у пациентов после стентирования коронарных артерий.

В связи с серьезными побочными эффектами тиклопидина и существованием более эффективных и безопасных дезагрегантов (клопидогрель, тикагрелор), его применение в последние годы очень сильно ограничено. Иногда этот препарат еще назначают для лечения серповидноклеточной анемии, некоторых заболеваний почек и облитерирующих заболеваний нижних конечностей.

Дипиридамол

Дипиридамол – это еще один препарат, входящий в список антиагрегантных, который, кроме влияния на тромбоциты, обладает еще способностью расширять артерии. Его используют в следующих ситуациях:

  • профилактика тромбоэмболических осложнений после операции по замене сердечного клапана (в комбинации с антикоагулянтами).
  • с целью расширения кровеносных сосудов у пациентов с заболеваниями периферических и коронарных артерий.

Дипиридамол может вызвать следующие побочные эффекты:

  • головокружение;
  • боль в желудке;
  • головная боль;
  • кожная сыпь;
  • диарея;
  • рвота;
  • чувство приливов;
  • зуд.

Врачи обычно назначают четырехкратный прием дипиридамола в сутки. Этот препарат действует эффективнее, если его принимать за час до еды или через два часа после приема пищи, запивая таблетку полным стаканом воды. Иногда – для уменьшения расстройства желудка – врачи рекомендуют принимать дипиридамол с едой или запивать его молоком.

Противопоказания и особенности применения дезагрегантов

Каждое лекарственное средство из группы дезагрегантов имеет свои индивидуальные противопоказания к применению. Однако надо отметить следующие важные особенности:

  1. Все антитромбоцитарные препараты могут вызывать повышенную кровоточивость. Поэтому их применения следует избегать пациентам с высоким риском кровотечений – например, при наличии у них язвенной болезни.
  2. Любой дезагрегант противопоказан при наличии аллергических реакций и повышенной чувствительности к нему.
  3. Перед началом лечения антиагрегантами нужно провести коррекцию сильно повышенного артериального давления.

Лечение сердца и сосудов © 2016 | Карта сайта | Контакты | Политика по персональным данным | Пользовательское соглашение | При цитировании документа ссылка на сайт с указанием источника обязательна.

Источник: http://okardio.com/preparaty/dezagreganty-392.html

Антиагреганты: в чем заключается отличие этих медикаментов от антикоагулянтов

Угнетающее воздействие на процесс свертывания крови оказывают сильнодействующие препараты — антиагреганты. Также сегодня в медицине активно применяются антиагреганты нового поколения, именуемые дезагрегантами.

Общая информация

Ишемическому заболеванию сердца всегда сопутствует появление на артериальных станках специфических бляшек. В случае повреждения такой бляшки происходит образование тромбоцитов. Они способствуют скрытию появившейся аномалии.

При этом наблюдается выделение из тромбоцитов биологически активных веществ, которые стимулируют дальнейшее оседание на бляшке данных клеток. Чуть позже в этом месте скапливаются тромбоцитарные агрегаты. Они стремительно транспортируются и способствуют их быстрому закупориванию.

На этом фоне у человека может возникнуть инфаркт миокарда или стенокардия.

Купировать опасное состояние позволяют специальные медикаменты. Механизм действия антиагрегантов позволяет блокировать биохимические реакции, которые способствуют появлению тромбоцитарных агрегатов.

Советуем также ознакомиться:

Как классифицируются медикаменты?

Классификация этих препаратов выглядит следующим образом:

Для профилактики заболеваний и лечения проявлений варикоза на ногах наши читатели советуют спрей «NOVARIKOZ», который наполнен растительными экстрактами и маслами, поэтому не может нанести вреда здоровью и практически не имеет противопоказаний

  1. Трифлузал, индобуфен и ацетилсалициловая кислота (а также иные ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты).
  2. Дипиридамол и иные медикаменты, способствующие увеличению содержания циклического аденазинмонофосфата.
  3. Клопидогреп, тиклопидин (а также другие медикаменты, блокирующие аденозиндифосфат-рецепторы).
  4. Фрамон, ламифибан (и другие препараты, являющиеся антагонистами гликопротеиновых рецепторов).

Перечень антиоагрегантов

Сегодня кардиологи используют следующий список препаратов антиагрегантов:

Нередко используются готовые комбинации данных медикаментов.

Перечень дезагрегантов

В список препаратов-дезагрегантов следует включить:

Назначать прием препаратов-дезагрегантов пожилым пациентам нужно с большой осторожностью.

В чем отличие от антикоагулянтов?

Многих интересует ответ на вопрос, в чем состоит разница антиагрегантов и антикоагулянтов. Если ответить на этот вопрос коротко, то аспирин купирует агрегацию тромбоцитов. Антикоагулянты оказывают воздействие на неклеточные свертывающие факторы крови.

В случае внутривенного введения антикоагулянтов эффект наступает практически мгновенно. Время действия эффекта — пять-шесть часов. Препараты-антиагреганты способствуют свертыванию крови только в организме. Эффект после приема этих препаратов наступает только на вторые-третьи сутки.

Наблюдается эффект лечения обычно в течение нескольких суток. Благодаря этому свойству данные медикаменты предназначаются для продолжительной терапии и широко используются в современной медицине.

В классификации этих медикаментов особое внимание уделяется дезагрегантам. Эти медикаменты оказывают слабое воздействие на показатели свертывающей функции крови. При этом наблюдается блокировка агрегационных функций пластинок. Эффект наблюдается только в том случае, если дезагреганты сочетаются с иными препаратами.

Показания к использованию

Главным преимуществом антиагрегантов является наличие антисвертывающего механизма. По этому параметру медикаменты делятся на группы прямого и косвенного воздействия.

В первую группу медики относят гепарин и различные гепариноиды. Во второй группе находятся производные оксикумарина и фенилиндиндиона.

Обе группы медикаментов могут назначаться как отдельно, так и совместно.

Главным показанием к назначению этих медикаментов следует считать наличие симптоматики гиперкоагуляции крови. Это состояние определяется также как предтромботическая патология. Тромботический процесс при этом может иметь различную локализацию.

[/su_box]

Обычно специалист рекомендует своему пациенту осуществлять прием этих медикаментов даже тогда, когда тромботический процесс локализуется в системе коронарных сосудов. Это объясняется тем, что таким образом можно купировать развитие инфаркта миокарда.

Противопоказания

Антиагреганты назначаются далеко не всегда. К основным противопоказаниям следует отнести развитие:

  1. Патологий пищеварительного тракта (прием невозможен даже на фоне кровотечений).
  2. Различных почечных аномалий (прием невозможен на фоне наличия симптомов гематурии).
  3. Патологий печени (прием невозможен на фоне тяжелого нарушения функций этого органа).

Также прием антиагрегантов невозможен в случае, если у больного наблюдаются признаки почечной недостаточности. Не назначаются эти медикаменты и при острой форме аневризмы сердца.

Особую опасность представляет риск образования побочных явлений. Особенно это относится к антикоагулянтам. Дезагреганты практически не оказывают на организм неблагоприятного воздействия.

Наиболее распространенным побочным явлением считается возникновение аллергической реакции. Также часто больные жалуются на головные боли. Иногда наблюдаются геморрагические осложнения. В редких случаях наблюдаются кровотечения, локализованные в иных местах.

[/su_quote]

Источник:

Классификация антиагрегатов: механизм действия препаратов

Процесс свёртывания крови характеризуется несколькими фазами. Так, сначала происходит тромбопластинообразование, после тромбинообразование, а завершающей фазой является фибринообразование. Чтобы каждая из этих фаз могла нормально функционировать, в крови человека должны присутствовать антикоагулянты.

При недостатке данного вещества, врачи назначают специальные лекарственные препараты, которые имитируют его. Стоит отметить, что первые антиагреганты появились в начале 20-го века. Уже в 1950 году больные имели возможность попробовать действие лекарства, оказывающее влияние на густоту крови. В таком средстве действующее вещество называли кумарин.

С его помощью разжижали кровь, что позволяло исключить образование тромбов.

Использование антиагрегантов для борьбы с тромбозом.

Что такое антиагреганты и как они работают

Во время какого-либо повреждения в организме происходит склеивание тромбоцитов и эритроцитов, что в результате приводит к созданию тромбов, сгустков. Этот процесс направлен на предотвращение потери крови в большом количестве. Но бывают случаи, когда тромбоциты запускают процесс образования сгустков внутри самого сосуда.

Это происходит, когда кровеносные сосуды повреждены, воспалились или при развитии в них атеросклероза. И здесь на помощь придут антиагрегатны. Их механизм действия заключён в предотвращении склеивания в сосуде, при этом они оказывают достаточно мягкое действие.

Обычно медицинские специалисты назначают такие препараты людям, имеющим большой риск образования тромбов.

Особенности применения

Существуют определённые показания к приёму антиагрегантов. Так, целесообразно принимать лекарство при наличии:

  • Стенокардии.
  • Гипертонии.
  • Атеросклероза.
  • Ишемической болезни сердца.
  • Тромбофлебите.
  • Ангине.
  • Инсульте.
  • Ретинопатии во время сахарного диабета.
  • Болезни периферических сосудов.
  • Транзитарной ишемической атаке.

Помимо вышеперечисленного, в список также попадают люди, перенёсшие шунтирование сосудов, имеющие риск возникновения венозных, артериальных тромбов.

Важно понимать, что употребление лекарства должно выполняться только по указанию лечащего врача, а именно кардиолога, невролога или флеболога, в зависимости от болезни. Здесь не допускается самолечение!

При приёме лекарственных препаратов следует также учесть:

  • Точное соблюдение дозировки.
  • Регулярную сдачу крови для лабораторного анализа. Это необходимо для контроля числа тромбоцитов.
  • Запрет на самостоятельный отказ от употребления.
  • Необходимость изменения питания. Нужно в рацион добавить больше свежих фруктов, овощей, отказать от жирной еды, мучного.
  • Необходимость физической нагрузки, что позволит укрепить организм.
  • Регулярные прогулки на свежем воздухе.

Классификация антиагрегатов

На сегодняшний день существует тромбоцитарные и эритроцитарные антиагреганты. К первым относится Индобуфен, ацетилсалициловая кислота, Дипиридамол, Гепарин и другие. Ко второму виду – Пентоксифиллин, Реополиглюкин.

Тромбоцитарная группа

Кардиологи отдают предпочтение таким антиагрегантам:

  1. Ацетилсалициловой кислоте. Вещество направлено на подавление активности особого фермента, который отвечает за усиление реакции синтеза тромбоксана. Который в свою очередь участвует в процессе склеивания тромбоцитов. К лекарствам с ацетилсалициловой кислотой относят Кардиомагнил, Аспикор, Аспирин, Ацекардол и прочие. Эти средства имеют небольшую стоимость, поэтому доступны каждому больному. Приём кислоты очень длительный, что позволяет добиться выраженного эффекта. Иногда срок употребления достигает года и более.
  2. Дипиридамолу. Задачей вещества является подавление синтеза тромбоксана А2, увеличение циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах, который имеет антиагрегантный эффект. Также он осуществляет расширение коронарных сосудов. Одним из главных преимуществ вещества является отсутствие негативного воздействия на желудок больного. Его употребляют на голодный желудок.
  3. Тиклопидину. Отвечает за блокировку активности тромбоцитарных рецепторов, которые помогают тромбоцитам связываться с фибрином, фибриногеном. Эффект от приёма наступает немного позже, нежели от ацетилсалициловой кислоты, но как утверждают специалисты, он имеет более выраженный характер. Лекарство употребляют во время приёма пищи, пару раз в сутки. 
  4. Клопидогрелю. Характеризуется необратимой блокировкой тромбоцитной агрегации, исключая появления осложнений атеросклероза коронарных сосудов. Употребляют лекарство один раз в день.
  5. Абциксимаб. Представляет собой синтетическое антитело к тромбоцитарным рецепторам. Его действие быстрое, но имеет недолгий результат. Употребление лекарства осуществимо внутривенно в условиях стационара.
  6. Теониколу. Препарат расширяет сосуды и имеет антиагрегатное действие, а также оказывает благотворное воздействие на снабжение мозга кислородом.
  7. Эптифибатиду. Назначают совместно с Аспирином. Применение возможно только в условиях стационара.
  8. Илопросту. Лекарственный препарат не только предотвращают склеивание тромбоцитов, но и может растворять уже образовавшийся тромб. Средство мощное, его употребляют в стационаре.
  9. Трифусалу. Медпрепарат снижает биосинтез тромбоксана.

Эритроцитарная группа

Среди средств, которые препятствуют агрегации эритроцитов следует выделить:

  • Пентоксифиллин – улучшает реологические свойства крови. Эритроциты приобретают гибкость, что позволяет им свободно передвигаться через капилляры. Кровь приобретает большую текучесть, а клетки перестают склеиваться. Результат приёма заметен через месяц.
  • Реополиглюкин – по особенности похож на предыдущее средство, но отличается большей безопасностью.

Комплексные препараты

Современная медицина разработала лекарственные средства, которые состоят из нескольких антиагрегантов, характеризующихся разным действием. Таким образом, действующее вещество усиливается за счёт другого. Самыми популярными комплексными препаратами считаются:

  • Кардиомагнил, в состав которого входит Аспирин и магний.
  • Аспигрель, состоящий из Аспирина и Клопидогреля.
  • Агренокс, в нём имеется Аспирин, а также Дипиридамол.

Проблема выбора

Современная медицина предлагает широкий ассортимент таких препаратов, что приводит к трудности выбора. Специалисты рекомендуют перед совершением покупки детально разобраться в механизме действия определённого лекарства, а также изучить возможные побочные эффекты.

Когда назначают

Врач назначает антиагреганты при ишемии сердца, нарушении кровообращения в мозгу, гипертонии, после операции на сердце, если пациент страдает облитерирующим заболеванием сосудов ног и прочее.

Противопоказания

Специалисты настоятельно не рекомендуют употребление данных препаратов без назначения лечащего врача, так как это чревато серьезными проблемами для здоровья. Дело в том, что существуют противопоказания, исходя из которых, некоторых людям запрещен приём этих средств. Таким образом, грамотный врач никогда не порекомендует приём антиагреганта людям, имеющим:

  • Заболевание пищеварительной системы.
  • Проблемы с почками, а также при проявлении симптомов гематурии.
  • Заболевание печени, которое характеризуется тяжелым нарушением её работы.

Также препараты под запретом, если имеет место быть симптоматика почечной недостаточности, острая сердечная аневризма, недостаток витамина С и К, нарушения гемостатических механизмов. Не допускается их употребление беременным, в период лактации, детям до 15 лет.

Стоит учесть и то, что больным со спазмов бронхов не следует принимать Аспирин. Это связано с возможным появлением спазма бронхов. Не нужно забывать и такую особенность данного средства, а именно возможность способствованию образования язвенной болезни желудка.

Побочные эффекты антиагрегантов

Нередки случаи проявления побочных действий от употребления антиагрегатов. Среди самых распространённых следует выделить:

  • Аллергическую реакцию.
  • Головную боль.
  • Тошноту, рвоту.
  • Геморрагическое осложнение.
  • Кровотечения.
  • Быструю утомляемость.
  • Изжогу.
  • Понос.

Источник:

Дезагреганты список препаратов

Антиагреганты – это группа препаратов, препятствующих тромбообразованию.

Они действуют на этапе свертывания крови, во время которого происходит слипание, или агрегация, тромбоцитов.

Оглавление:

Они ингибируют (угнетают) процесс склеивания кровяных пластинок, и свертывания не происходит. Разные препараты этой группы имеют разные механизмы действия для получения антиагрегантного эффекта.

Сегодня в медицине применяются как давно известные средства, способствующие разжижению крови, так и современные препараты, имеющие меньшее количество противопоказаний и менее выраженные побочные эффекты. Фармакология постоянно работает над новыми лекарствами, характеристики которых будут лучше, чем у предыдущих.

Когда назначают

Основные показания для приёма антиагрегантов следующие:

  • ИБС (ишемия сердца).
  • Транзисторные ишемические атаки.
  • Нарушения мозгового кровообращения, профилактика ишемических инсультов, состояние после перенесенного ишемического инсульта.
  • Гипертоническая болезнь.
  • Состояние после хирургического вмешательства на сердце.
  • Облитерирующие заболевания сосудов ног.

Противопоказания

Разные препараты могут иметь разные противопоказания. К общим можно отнести следующие:

  • Нарушения в работе печени и почек выраженного характера.
  • Язвенная болезнь желудка.
  • Болезни, связанные с риском возникновения кровотечений.
  • Сердечная недостаточность с выраженными проявлениями.
  • Инсульт геморрагический.
  • Беременность и время кормления ребенка грудью.

Список антиагрегантов и их классификация

Все антиагреганты можно разделить на группы:

  1. Ацетилсалициловая кислота и его производные (Тромбо-АС, Аспирин кардио, Ацекардол, Кардиомагнил, Аспикор, КардиАСК) и другие.
  2. Блокаторы АДФ-рецепторов (Клопидогрел, Тиклопидин).
  3. Ингибиторы фосфодиэстразы (Трифлузал, Дипиридамол).
  4. Блокаторы гликопротеиновых рецепторов (Ламифибан, Эптифибатид, Тирофибан, Абциксимаб).
  5. Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты (Индобуфен, Пикотамид).
  6. Лекарства на основе растения Гинкго Билоба (Билобил, Гинос, Гинкио).
  7. Растения, обладающие антиагрегантными свойствами (конский каштан, черника, солодка, зеленый чай, имбирь, соя, клюква, чеснок, женьшень, красный клевер, гранат, зверобой, лук и другие).
  8. К этой категории относят и витамин Е, который проявляет такие же свойства.

Теперь – более подробно о некоторых наиболее распространенных препаратах.

Аспирин

Первым в списке стоит ацетилсалициловая кислота, или аспирин, – самое известное средство, которое широко применяется не только как антиагрегант, но и как противовоспалительное и жаропонижающее.

Механизм действия аспирина заключается в подавлении биосинтеза тромбоксана A2, который находится в тромбоцитах. Таким образом, процесс слипания нарушается и кровь свертывается медленнее.

В больших дозах ацетилсалициловая кислота действует и на другие факторы свертывания, отчего противосвертывающий эффект только усиливается.

Аспирин — самый популярный антиагрегант

У аспирина разные показания, но чаще всего его назначают для профилактики тромбообразования. Препарат хорошо всасывается в желудке, выводится почками в течение 20 часов. Эффект наступает через полчаса. Принимать следует только после еды, иначе есть риск развития язвы желудка. Выпускается в форме таблеток.

К вышеописанным противопоказаниям следует добавить астму бронхиальную.

Аспирин вызывает достаточно много побочных эффектов, среди которых:

  • боли в желудке;
  • тошнота;
  • язвенная болезнь ЖКТ;
  • головная боль;
  • аллергии;
  • нарушения в работе почек и печени.

Клопидогрел

Этот препарат относится к блокаторам АДФ-рецепторов. Он блокирует связывание аденозинтрифосфата с рецепторами, чем угнетает процесс слипания тромбоцитов. По сравнению с другими блокаторами АДФ-рецепторов вызывает меньше аллергий и побочных действий со стороны системы крови и ЖКТ.

После приема внутрь происходит быстрое всасывание препарата в ЖКТ, через час отмечается максимальная концентрация в крови. Выводится с калом и мочой. Максимальное действие достигается примерно через неделю и может продолжаться до 10 дней. Выпускается в таблетках.

Предупреждает тромбообразование при сердечно-сосудистых заболеваниях эффективнее, чем аспирин.

Препарат нельзя назначать вместе с прямыми и непрямыми антикоагулянтами. Противопоказания в основном такие же, как и у других средств, относящихся к этой группе.

Из побочных действий наблюдаются аллергии, желтуха, нарушения в работе ЖКТ, головокружение.

Интегрилин (Эптифибатид)

Относится к антагонистам IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов. Препятствует связыванию фибриногена и факторов свертывания плазмы с рецепторами кровяных пластинок, тем самым подавляет склеивание тромбоцитов. Он никак не воздействует на АЧТВ и протромбиновое время. Его действия обратимы, и спустя несколько часов к тромбоцитам их функции возвращаются.

Вместе с Интегрилином назначают гепарин и ацетилсалициловую кислоту при комплексном лечении острого коронарного синдрома. Выпускается в растворе для инъекций и применяется только при стационарном лечении.

Препарат противопоказан при беременности, лактации, внутренних кровотечениях, геморрагических диатезах, выраженной гипертонии, тромбоцитопении, аневризме, тяжелых почечных и печеночных патологиях.

Из побочных эффектов можно назвать брадикардию, снижение АД, аллергические реакции, уменьшение количества тромбоцитов в крови.

Курантил

Относится к ингибиторам фосфодиэстеразы тромбоцитов с главным действующим веществом дипиридамолом.

Его антиагрегантное действие основано на подавлении активности ферментов тромбоцитов, освобождении из эндотелия простациклина и блокаде образования тромбоксана A2.

По своему действию близок к аспирину, кроме этого, расширяет коронарные сосуды во время приступа стенокардии.

Всасывается в ЖКТ быстро, на%, и примерно через час достигает максимальной концентрации в крови. Выводится с желчью.

Форма выпуска лекарства – таблетки и драже.

Из побочных действий чаще всего отмечаются:

  • головокружения;
  • головная боль,
  • тошнота,
  • покраснение кожи лица;
  • мышечные боли;
  • понижение АД,
  • кожные аллергии;
  • усиление симптомов ишемии.

Нельзя принимать Курантил при остром инфаркте и нестабильной стенокардии

Тиклид (тиклопидин)

Этот препарат превосходит по своему антиагрегантному действию ацетилсалициловую кислоту, но желаемое действие наступает значительно позже. Он блокирует рецепторы тромбоцитов IIb/IIIa, снижает вязкость крови, увеличивает эластичность красных клеток и продолжительность кровотечения.

Назначают его при выраженном атеросклерозе с целью профилактики ишемии, после инфаркта миокарда, после операции по коронарному шунтированию, в качестве профилактического средства при тромбоцитарных патологиях, для предотвращения развития ретинопатии на фоне сахарного диабета.

Форма выпуска – таблетки.

Комбинированные препараты

В состав таких лекарств входит несколько антиагрегантов, которые усиливают действия друг друга. К наиболее часто назначаемым относятся:

  • Аспигрель – в его составе есть ацетилсалициловая кислота и клопидогрел.
  • Агренокс – содержит дипиридамол и аспирин.
  • Кардиомагнил – изготовлен на основе ацетилсалициловой кислоты и магния.
  • КомбиАСК – аналог Кардиомагнила.
  • Магникор – по составу близок к Кардиомагнилу.

Заключение

Самостоятельное применение антиагрегантов ввиду большого количества противопоказаний и побочных эффектов не допускается. Лечение должно проходить под контролем врача, который будет следить за показателем свертываемости крови и менять при необходимости дозировку или сам препарат.

Даже те средства, которые продаются в аптеках без рецепта, нужно принимать только по назначению врача. К ним относятся аспирин, курантил и другие препараты, в составе которых есть ацетилсалициловая кислота, а также таблетки на основе гинкго билоба. Не стоит увлекаться и растениями, которые обладают антиагрегантным действием.

Ольга — 9 декабря,:55

У меня болит шея и рука. Почему после кардиомагнила боль усилилась?

Источник: http://serdec.ru/medikamenty/antiagreganty-preparaty-razzhizheniya

Антиагреганты: в чем заключается отличие этих медикаментов от антикоагулянтов

Угнетающее воздействие на процесс свертывания крови оказывают сильнодействующие препараты — антиагреганты. Также сегодня в медицине активно применяются антиагреганты нового поколения, именуемые дезагрегантами.

Общая информация

Ишемическому заболеванию сердца всегда сопутствует появление на артериальных станках специфических бляшек. В случае повреждения такой бляшки происходит образование тромбоцитов. Они способствуют скрытию появившейся аномалии.

При этом наблюдается выделение из тромбоцитов биологически активных веществ, которые стимулируют дальнейшее оседание на бляшке данных клеток. Чуть позже в этом месте скапливаются тромбоцитарные агрегаты. Они стремительно транспортируются и способствуют их быстрому закупориванию.

На этом фоне у человека может возникнуть инфаркт миокарда или стенокардия.

Купировать опасное состояние позволяют специальные медикаменты. Механизм действия антиагрегантов позволяет блокировать биохимические реакции, которые способствуют появлению тромбоцитарных агрегатов.

Советуем также ознакомиться:

Как классифицируются медикаменты?

Классификация этих препаратов выглядит следующим образом:

Для профилактики заболеваний и лечения проявлений варикоза на ногах наши читатели советуют Антиварикозный гель «VariStop», наполненный растительными экстрактами и маслами, он мягко и эффективно устраняет проявления болезни, облегчает симптомы, тонизирует, укрепляет сосуды.

  1. Трифлузал, индобуфен и ацетилсалициловая кислота (а также иные ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты).
  2. Дипиридамол и иные медикаменты, способствующие увеличению содержания циклического аденазинмонофосфата.
  3. Клопидогреп, тиклопидин (а также другие медикаменты, блокирующие аденозиндифосфат-рецепторы).
  4. Фрамон, ламифибан (и другие препараты, являющиеся антагонистами гликопротеиновых рецепторов).

Перечень антиоагрегантов

Сегодня кардиологи используют следующий список препаратов антиагрегантов:

Нередко используются готовые комбинации данных медикаментов.

Перечень дезагрегантов

В список препаратов-дезагрегантов следует включить:

Назначать прием препаратов-дезагрегантов пожилым пациентам нужно с большой осторожностью.

В чем отличие от антикоагулянтов?

Многих интересует ответ на вопрос, в чем состоит разница антиагрегантов и антикоагулянтов. Если ответить на этот вопрос коротко, то аспирин купирует агрегацию тромбоцитов. Антикоагулянты оказывают воздействие на неклеточные свертывающие факторы крови.

В случае внутривенного введения антикоагулянтов эффект наступает практически мгновенно. Время действия эффекта — пять-шесть часов. Препараты-антиагреганты способствуют свертыванию крови только в организме. Эффект после приема этих препаратов наступает только на вторые-третьи сутки.

Наблюдается эффект лечения обычно в течение нескольких суток. Благодаря этому свойству данные медикаменты предназначаются для продолжительной терапии и широко используются в современной медицине.

В классификации этих медикаментов особое внимание уделяется дезагрегантам. Эти медикаменты оказывают слабое воздействие на показатели свертывающей функции крови. При этом наблюдается блокировка агрегационных функций пластинок. Эффект наблюдается только в том случае, если дезагреганты сочетаются с иными препаратами.

Показания к использованию

Главным преимуществом антиагрегантов является наличие антисвертывающего механизма. По этому параметру медикаменты делятся на группы прямого и косвенного воздействия.

В первую группу медики относят гепарин и различные гепариноиды. Во второй группе находятся производные оксикумарина и фенилиндиндиона.

Обе группы медикаментов могут назначаться как отдельно, так и совместно.

Главным показанием к назначению этих медикаментов следует считать наличие симптоматики гиперкоагуляции крови. Это состояние определяется также как предтромботическая патология. Тромботический процесс при этом может иметь различную локализацию.

[/su_box]

Обычно специалист рекомендует своему пациенту осуществлять прием этих медикаментов даже тогда, когда тромботический процесс локализуется в системе коронарных сосудов. Это объясняется тем, что таким образом можно купировать развитие инфаркта миокарда.

Противопоказания

Антиагреганты назначаются далеко не всегда. К основным противопоказаниям следует отнести развитие:

  1. Патологий пищеварительного тракта (прием невозможен даже на фоне кровотечений).
  2. Различных почечных аномалий (прием невозможен на фоне наличия симптомов гематурии).
  3. Патологий печени (прием невозможен на фоне тяжелого нарушения функций этого органа).

Также прием антиагрегантов невозможен в случае, если у больного наблюдаются признаки почечной недостаточности. Не назначаются эти медикаменты и при острой форме аневризмы сердца.

Особую опасность представляет риск образования побочных явлений. Особенно это относится к антикоагулянтам. Дезагреганты практически не оказывают на организм неблагоприятного воздействия.

Наиболее распространенным побочным явлением считается возникновение аллергической реакции. Также часто больные жалуются на головные боли. Иногда наблюдаются геморрагические осложнения. В редких случаях наблюдаются кровотечения, локализованные в иных местах.

[/su_quote]

Источник:

Что такое антиагреганты и список популярных препаратов

Препараты

15.08.2016

7.1 тыс.

4.7 тыс.

5 мин.

Если на приеме у врача (в большинстве случаев кардиолога) пациенту прописывают дезагреганты или антиагреганты, препараты, список всех наименований этих лекарств может заинтересовать больного. У него может возникнуть вопрос о том, что это за препараты, чем они отличаются, принцип их действия, когда и кому они назначаются и пр.

Первоначально перед применением каких-либо лекарственных средств рекомендуется разобраться в том, что это за препараты и как они действуют на организм.

В организме после появления какого-либо недуга, связанного с кровоизлиянием (например, при порезе), на место повреждения организм направляет тромбоциты. Они в ускоренном темпе начинают слипаться друг с другом и создают тромбы – сгустки крови.

Эти сгустки останавливают кровоизлияние: накрывают рану сверху непроницаемым слоем и этим действием препятствуют микробам и вирусам попасть в тело человека.

Без этого защитного механизма человеческому организму было бы весьма трудно противостоять каким-либо заболеваниям.

Но в некоторых случаях, например при ишемической болезни, когда атеросклеротическая бляшка травмируется, защитный механизм тоже срабатывает и закрывает место повреждения. Но из-за того, что сосуды маленькие, тромбы ухудшают кровоток внутри них.

Со временем сгустки накапливаются, и это в итоге приводит к закупорке кровеносного пути. Вследствие нарушения кровотока нагружается сердце, и как результат может развиться инфаркт миокарда или стенокардия.

Чтобы не развивались разные болезни, врачи выписывают список препаратов-антиагрегантов, которые препятствуют появлению тромбов и за счет этого ухудшают свертывание крови. Их перечень будет описан далее.

Со временем наука развивалась, и в итоге появились дезагреганты – это усовершенствованные антиагреганты, их отличием является улучшенное ингибиторное воздействие на химические процессы, возникающие при появлении раны.

Существует еще некоторая разница между антикоагулянтами и антиагрегантами. По своей сути, они оба направлены на препятствование слипания тромбоцитов. Разница лишь в следующем:

  1. 1. Коагуляция – это процесс слипания мелких частичек в большие агреганты. Это первый этап, который приводит к закупорке и лечится легче.
  2. 2. Агрегация – это процесс объединения больших частичек (агрегантов), что и приводит к закупорке.

В принципе, эти различия видны лишь в размере единичных частичек, которые объединяются. В первом случае диспергированных, а во втором агрегатных частиц. К естественным, содержащимся в природе антикоагулянтам относятся слюна пиявки, варфарин и гепарин. Данные вещества назначают пациентам для профилактики некоторых заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Список препаратов-антиагрегантов группируют по главным веществам, которые используются в них. Всего их существует 8. Список медицинских препаратов, которые изготавливают из данных веществ:

  • ацетилсалициловая кислота, из нее сделано множество известных медикаментов;
  • дипиридамол (Парседил, Тромбонил);
  • клопидогрел (Плавикс);
  • тиклопидин (Аклотин, Тагрен, Тиклид, Тикло);
  • Ламифибан;
  • Тирофибан (Агростат);
  • Эптифибатид (Интегрилин)

Некоторые производители совмещают несколько веществ в одном лекарстве. Самым известным средством для профилактики инфарктов является аспирин. Его назначают большинству больных до и после сердечных недугов.

Список препаратов-дезагрегантов почти ничем не отличается от прошлого, исключением является дозировка. Иногда смешивают несколько веществ в одном лекарстве для получения наилучшего результата.

  1. 1. Ацетилсалициловая кислота – вещество, под воздействием которого замечается уменьшение циклооксигеназы, этот фермент помогает крови быстрее сгущаться. По-другому это вещество называют аспирином. После его приема эффект наступает через 30 минут. Оно используется как обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное средство.
  2. 2. Абциксимаб – дезагрегант. Оказывает воздействие на тромбоцитарные рецепторы группы IIb/IIIa. Эффект оказывает очень быстро, но ненадолго. При применении используют в дополнении с гепарином и аспирином. Назначается после операций на сосудах.
  3. 3. Дипиридамол – повышает содержание аденозинмонофосфата в крови и из-за этого снижает синтез тромбоксана А2. После применения расширяет сосуды. Из-за этого эффекта активно применяется при недугах в сосудах головного мозга. Не используется при ишемической болезни сердца, так как после применения развивается “феномен обкрадывания”, при этом заболевании ухудшается кровоснабжение в сердечно-сосудистой системе.
  4. 4. Тиклопидин отличается от ацетилсалициловой кислоты из-за воздействия не на циклооксигеназу, а на другие ферменты, которые отвечают за слипание тромбоцитов с фибрином. Используется как альтернатива аспирина. Действует позднее, чем кислота, но при этом показывает более выраженные последствия. Не применяется совместно с антикоагулянтами.
  5. 5. Клопидогрел предотвращает агрегации. Назначается людям старше 18 лет, используется для предотвращения атеросклероза коронных сосудов.

Остальные препараты применяют изредка.

После сдачи крови и получения результатов специалист смотрит на содержание тех или иных ферментов в теле и, отталкиваясь от этих показаний, назначает дозировку востребованных лекарств.

Какое именно лекарство требуется применять, определяет исключительно врач.

Если заняться самолечением, это может привести к очень серьезным последствиям!

Антиагреганты назначаются для профилактики и лечения: инфарктов, инсультов, тромбоза и других проблем сердца. Признаками для назначения являются повышенная коагуляция в крови и образования тромбозов в каких-либо участках.

При наличии искусственных клапанов в сердце лекарства назначают для того, чтобы сгустки крови не прилипали к инородному телу. Применение лекарств не может уничтожить уже сформировавшиеся тромбы в сосудах, но они не дадут им полностью разрастись.

Дозировку подбирает врач, отталкиваясь от симптомов пациента и его самочувствия. На осмотре у специалиста обязательно предупредите его о принятии других препаратов, так как при несоблюдении этих данных может увеличиться или, наоборот, ухудшиться эффект от лекарства.

Противопоказаниями к применению являются:

Заболевания органов:

  1. 1. печени;
  2. 2. почек;
  3. 3. пищеварения.
  • Повышенная чувствительность к веществам в препарате.
  • Предоперационное состояние организма.
  • Состояние во время беременности. Не рекомендуется принимать данные лекарства.
  • Наличие бронхиальной астмы.

Кроме этого, при повышенном артериальном давлении и нарушении в свертывании крови требуется отдельная дозировка лекарств. Антиагреганты производят более мягкое воздействие на организм, в отличие от антикоагулянтов. Последняя группа лекарств назначается при высоком риске инсульта и других заболеваний сердца.

Наиболее распространенным побочным эффектом от применения прямых антикоагулянтов является повышенный риск кровоизлияний в желудочно-кишечном тракте. Подробный список побочных эффектов:

  • быстрая утомляемость;
  • дискомфорт в желудке;
  • тошнота;
  • головные боли;
  • кровотечения в разных органах;
  • отечность лица, языка, носа и других органов при аллергии на какое-либо вещество;
  • изменения АД и ритма сердцебиения;
  • изменения цвета кожи и глаз;
  • дискомфорт в суставах;
  • возможны галлюцинации и ухудшения работоспособности;
  • кровь в моче и кале;
  • кожный зуд;
  • мышечные боли.

Если появились эти симптомы, то скажите об этом врачу, он сделает анализ крови и скажет, что следует предпринять. В некоторых случаях изменят дозировку или вовсе прекратят курс лечения. К побочным эффектам приводит использование совместно с дезагрегантами других медицинских средств:

  • содержащих ацетилсалициловую кислоту;
  • некоторых противовоспалительных препаратов;
  • от проблем с желудком;
  • лекарств против холестерина и кашля;
  • препаратов для сердца.

При их употреблении обязательно сообщите вашему лечащему врачу.

В зависимости от состояния организма пациента, курс принятия дезагрегантов может затянуться на неопределенный срок.

Источник:

Механизм действия и фармакологические эффекты антиагрегантов

14 Июня в 14:28 21317

Уменьшать агрегацию тромбоцитов способны многие лекарственные средства, однако на практике используют только препараты с доказанной клинической эффективностью, среди которых выделяют несколько групп. 

  • Ацетилсалициловая кислота. 
  • Производные тиенопиридина (клопидогрел, тиклопидин). 
  • Дипиридамол. 
  • Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIа тромбоцитов (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид). 

Антиагреганты препятствуют тромбообразованию за счёт угнетения функциональной активности тромбоцитов. 

Ацетилсалициловая кислота 

Селективно и необратимо инактивирует (ацетилирует) фермент циклооксигеназу, катализирующий первый этап биосинтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. В невысоких дозах препарат влияет преимущественно на первую изоформу циклооксигеназы (ЦОГ1).

В результате в циркулирующих в крови тромбоцитах прекращается образование тромбоксана А2, обладающего проагрегантным и сосудосуживающим действием. Одновременно в клетках эндотелия и слизистой оболочки желудка уменьшается образование простациклина, угнетающего агрегацию тромбоцитов и секрецию соляной кислоты.

Однако влияние низких доз ацетилсалициловой кислоты на синтез простациклина не столь выражено и менее продолжительно из-за меньшей чувствительности к действию препарата циклооксигеназы, содержащейся вне тромбоцитов, а также способности клеток, обладающих ядром, синтезировать новые молекулы фермента взамен утративших функциональную активность.

Кроме того, в образовании простациклина также принимает участие вторая изоформа циклооксигеназы (ЦОГ2), для угнетения которой требуются более высокие дозы препарата и более короткие интервалы между его приёмами. 

Образование тромбоксана А2 прекращается на весь период жизни тромбоцитов (7-10сут). Поскольку ежедневно обновляются около 10% пула тромбоцитов, через 5-6 сут после приёма ацетилсалициловой кислоты нормально функционируют только половина из них. Обычно этого достаточно для восстановления тромбоцитарного звена гемостаза. 

Производные тиемопиридина 

Они поступают в организм человека в виде пролекарства. Их метаболиты, образующиеся с участием ферментов, входящих в систему цитохрома Р450, при прохождении препаратов этой группы через печень необратимо модифицируют рецепторы 2РY12, на мембране тромбоцитов. В результате блокируется связь рецепторов с АДФ, что в конечном счёте приводит к угнетению агрегации тромбоцитов. 

Дипиридамол 

Препарат угнетает фосфодиэстеразу тромбоцитов, стимулируя накопление в них цАМФ, обладающего антиагрегантным действием. Кроме того, он способен блокировать захват аденозина эритроцитами и клетками эндотелия, а также стимулировать синтез оксида азота и простациклина в эндотелии сосудистой стенки. 

Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIа тромбоцитов тромбоцитов, блокируя участок взаимодействия гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов с фибриногеном, фактором фон Виллебранда и другими адгезивными молекулами.

В клинической практике используют только препараты для внутривенного введения: химерное антитело мыши и человека – абциксимаб, который образует неспецифичное и достаточно стойкое соединение с гликопротеином IIb/IIIa, а также малые молекулы тирофибан и эптифибатид, которые селективно блокируют гликопротеины IIb/IIIa по конкурентному механизму.

Явелов И.С.

Антиагреганты

Источник:

33 антиагреганта, список препаратов, которые можно купить без рецепта

Антиагреганты представляют собой группу лекарственных препаратов, которые предотвращают слипание клеток крови и образование тромба. Список препаратов антиагрегантов безрецептурного отпуска нам любезно предоставила врач Алла Гаркуша.

Антикоагулянты и антиагреганты, в чем разница

Если имеются повреждения в вашем организме, тромбоциты направляются в места травмы, где они слипаются и образуют тромбы. Это останавливает кровотечение в вашем теле. Если у вас порез или рана, это крайне необходимо.

Но иногда тромбоциты группируются внутри кровеносного сосуда, который травмирован, воспален или имеет атеросклеротические бляшки. При всех этих условиях скопление тромбоцитов может привести к образованию сгустков крови внутри сосуда.

Тромбоциты могут склеиваться также вокруг стентов, искусственных клапанов сердца и других искусственных имплантантов, которые размещаются внутри сердца или кровеносных сосудов.

Имеется разница между антиагрегантами и антикоагулянтами.

  • Антиагреганты – это лекарственные средства, которые препятствуют агрегации (слипанию) клеток и предупреждают образование тромбов. Они даются людям, у которых имеется высокий риск образования кровяных сгустков. Антиагреганты имеют более мягкое действие.
  • Антикоагулянты – это препараты, которые мешают коагуляции. Чтобы уменьшить развитие инфаркта или инсульта назначаются антикоагулянты. Это тяжелая артиллерия для борьбы с тромбозом.

Природные антикоагулянты:

  • Гепарин,
  • Дикумарол (варфарин),
  • гирудин, слюна пиявки

Эти лекарства могут использоваться в качестве профилактики для предотвращения тромбоза глубоких вен, эмболии, а также для лечения тромбоэмболии, инфарктов и заболеваний периферических сосудов. Выше перечисленные средства ингибируют витамин К зависимых факторов свертывания крови и активацию антитромбина III.

Тромбам нет!

Антитромбоцитарная (антиагрегантная) и антикоагулянтная терапия лежат в основе профилактики повторных инсультов.

Хотя ни те, ни другие препараты не могут дефрагментировать (разрушить) слипшиеся кровяные клетки (тромб), они являются эффективными в сохранении сгустка от дальнейшего роста и в дальнейшем от закупорки сосудов.

Применение дезагрегантов и антикоагулянтов позволило сохранить жизнь многим больным, перенесшим инсульт или инфаркт.

Несмотря на потенциальные выгоды, антитромбоцитарная терапия показана не для всех. Пациентам с заболеваниями печени или почек, пептической язвой или желудочно-кишечными заболеваниями, высоким АД, нарушениями свертываемости крови или бронхиальной астмой требуется специальная коррекция дозы препарата.

Антикоагулянты считаются более агрессивными, чем антиагреганты. Они рекомендуются в основном для людей с высоким риском инсульта и пациентов с фибрилляцией предсердий.

Хотя антикоагулянты эффективны для таких пациентов, они, как правило, рекомендуется только для больных с ишемическими инсультами. Антикоагулянты более дорогие по стоимости и имеют более высокий риск серьезных побочных эффектов, включая гематомы и сыпь на коже, кровоизлияния в мозг, желудок и кишечник.

Зачем нужна терапия антиагрегантами

Пациенту обычно назначаются дезагреганты, если анамнез включает:

  • ИБС;
  • сердечные атаки;
  • ангины;
  • инсульты, транзиторные ишемические атаки (ТИА);
  • болезни периферических сосудов
  • кроме того, антиагреганты часто назначают в акушерстве, для улучшения кровотока между матерью и плодом.

Терапия антиагрегантами может также назначаться больным до и после процедур ангиопластики, стентирования и аортокоронарного шунтирования. Всем пациентам с фибрилляцией предсердий или недостаточностью сердечных клапанов назначают препараты-антиагреганты.

Прежде чем перейти к описанию разных групп антиагрегантов и осложнений связанных с их употреблением, хочется поставить большой и жирный восклицательный знак: с антиагрегантами шутки плохи! Даже те, которые продаются без рецепта врача, имеют побочные действия!

  • Препараты на основе ацетилсалициловой кислоты (аспирин и его близнецы братья): аспирин кардио, тромбо-асс, кардиомагнил, кардиАСК, ацекардол (самый дешевый), аспикор и другие;
  • лекарства из растения Гинкго Билоба: гинос, билобил, гинкио;
  • витамин Е – альфатокоферол (формально не относится к данной категории, но проявляет таковые свойства)

Кроме Гинкго Билоба очень многие другие растения обладают антиагрегационными свойствами, их надо особенно осторожно применять в комбинации с лекарственной терапией. Антиагреганты растительного происхождения:

  • черника, конского каштана, солодки, ниацин, лук, красный клевер, соя, сусло, пырей и кору ивы, рыбий жир, сельдерей, клюква, чеснок, соя, женьшень, имбирь, зеленый чай, папайя, гранат, лук, куркума, зверобой, пырей

Однако следует помнить, что хаотичное употребление этих растительных веществ может привести к нежелательным побочным эффектам. Все средства следует принимать только под контролем анализов крови и постоянным наблюдением врача.

Сиотрите: официальную инструкцию по применению кардиомагнила

Типы антитромбоцитарных препаратов, классификация

Классификация антитромбоцитарных препаратов определяется по механизму действия. Хотя каждый тип работает по-своему, все эти средства помогают удержать тромбоциты от слипания и формирования сгустков крови.

Аспирин является самым распространенным среди антиагрегантов. Он относится к ингибиторам циклооксигеназы и предотвращает интенсивное образование тромбоксана.

Пациенты после сердечного приступа принимают аспирин, чтобы предотвратить дальнейшее образование тромбов в артериях, питающих сердце.

Низкие дозировки аспирина (иногда называемый “детский аспирин”) при ежедневном приеме могут помочь в этом.

Классификация антиагрегантов

  • блокаторы АДФ-рецепторов
  • блокаторы гликопротеиновых рецепторов – IIb/ІІІa
  • ингибиторы фосфодиэстеразы

Производные ксантинола, пентоксифиллина, дипиридамола, клопидогреля, индобуфена, эптифибатида, метилэтилпиридинола, алпростадила и другие отпускаются только по рецепту врача

Взаимодействие

Другие лекарства, которые вы принимаете, могут увеличить или уменьшить действие дезагрегантов. Обязательно сообщите врачу о каждом медицинском препарате, витаминах или фитодобавках, которые вы принимаете:

  • лекарства, содержащие аспирин;
  • нестероидные противовоспалительные препараты (нпвп), такие как ибупрофен и напроксен;
  • некоторые лекарства от кашля;
  • антикоагулянты;
  • статины и другие понижающие уровень холестерина лекарства;
  • препараты для профилактики сердечных приступов;
  • ингибиторы протонной помпы;
  • лекарства от изжоги или снижения кислотности желудка;
  • определенные лекарственные средства для лечения диабета;
  • некоторые мочегонные препараты.

При приеме дезагрегантов, вы должны также избегать курения и употребления алкоголя. Вы обязаны предупредить вашего врача или стоматолога, что вы принимаете антитромбоцитарные препараты, перед проведением какой-либо хирургической или стоматологической процедуры.

Потому что любой препарат из классификации антиагрегантов уменьшают способность крови к свертыванию, и принимая их перед вмешательством, вы рискуете, так как это может привести к избыточному кровотечению.

Вам может понадобиться прекратить принимать это лекарство в течение 5-7 дней до посещения стоматолога или оперативного вмешательства, но не прекращайте прием лекарства без предварительной консультации с врачом.

Еще о заболеваниях

Поговорите со своим врачом о ваших заболеваниях до начала регулярного приема антиагрегантной терапии. Риски принимать лекарства должны оцениваться с ее преимуществами. Вот несколько заболеваний, о которых вы должны обязательно сообщить врачу, если вам назначен прием антиагрегантов. Это:

  • аллергия на антитромбоцитарные препараты: ибупрофен или напроксен;
  • беременность и кормление грудью;
  • гемофилия;
  • болезнь Ходжкина;
  • язва желудка;
  • другие проблемы с жкт;
  • заболевания почек или печени;
  • ИБС;
  • застойная сердечная недостаточность;
  • высокое давление;
  • бронхиальная астма;
  • подагра;
  • анемия;
  • полипоз;
  • участие в спортивных или других мероприятиях, которые подвергают вас риску кровотечения или кровоподтекам.

Каковы побочные эффекты?

Иногда лекарство вызывает нежелательные эффекты. Не все побочные действия антитромбоцитарной терапии перечислены ниже. Если вы чувствуете, что у вас возникли эти или любые другие неприятные ощущения, обязательно сообщите своему врачу.

Распространенные побочные эффекты:

  • повышенная утомляемость (усталость);
  • изжога;
  • головная боль;
  • расстройство пищеварения или тошнота;
  • боли в желудке;
  • понос;
  • кровотечение из носа.

Редкие побочные эффекты:

  • аллергическая реакция, с отеком лица, горла, языка, губ, рук, ног или лодыжек;
  • кожная сыпь, зуд или крапивница;
  • рвота, особенно если рвотные массы выглядят как кофейная гуща;
  • темный или кровянистый стул или кровь в моче;
  • затрудненное дыхание или глотание;
  • затруднение в произношении слов;
  • необычные кровотечения или кровоподтеки;
  • лихорадка, озноб или боль в горле;
  • учащенное сердцебиение;
  • пожелтение кожи или глаз;
  • боли в суставах;
  • слабость или онемение в руке или ноге;
  • спутанность сознания или галлюцинации.

Возможно вам придется принимать антитромбоцитарные лекарства всю оставшуюся жизнь в зависимости от вашего состояния. Вы должны будете сдавать анализ крови регулярно, чтобы увидеть свертываемость вашей крови. Реакция организма на антитромбоцитарную терапию должна строго контролироваться.

Информация данной статьи предназначена только для ознакомления и не может заменить консультацию врача

Источник:

Антиагреганты в практике лечения ИМ

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 2

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 3

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 4

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 5

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 6

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 7

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 8

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 9

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 10

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 11

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 12

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 13

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 14

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 15

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 16

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 17

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 18

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 19

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 20

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 21

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 22

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 23

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 24

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 25

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

Page 26

7909

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма - ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов - NIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока - остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов - наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов - образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействие ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия - прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb) (Рис. 1).

Рис. 1. Схема этапов образования тромба на атеросклеротической бляшке.

Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа - составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: аспирин, тиенопиридины (клопидогрель - плавике, тиклопидин - тиклин)и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан).

Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80-х годов, аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41-70%. Однако, в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема аспирина до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении аспирина при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% среди больных не принимавших ранее аспирин, и 23,5% - среди лиц, принимавших аспирин до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г) отнести аспирин к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам».

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 2: Аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).

Рис. 2. Схема этапов активации - адгезии тромбоцитов в формировании тромба. FWb - факто Виллибранта; ФГ - фибриноген; ТАх2 - тромбаксан

Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают её уникальность. Аспирин оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии аспирином, под которой понимают неспособность аспирина у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (Эндотелий, моноцитарная/макрофагальная цик-лооксигиназа-2 - ЦОГ-2);

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2;

6. Гиперлипидемия;

7. Генетическая особенность.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии аспирином может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов.

Наиболее перспективным с точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании стиенопиридинами.

Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов - синергистов аспирина, представляет интерес для практической медицины. Клопидогрель относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботческим действием, его действие начинается с 2-го - 4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2-3 дня лечения.

Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибируеттолько вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы - агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (аспирин от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.

Кроме выше перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях - увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с аспирином, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%.

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75-100 мг аспирина в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38% - 40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов принимавших только аспирин в указанной дозе.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с аспирином (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а, следовательно, эффективными антитромботическими средствами с минимизацией побочных эффектов, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения аспирина, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудочно-кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, - общеизвестный факт.

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин - С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении аспирина покрытого кишечно-растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм аспирина.

Рис. 3. Механизмы действия Ацетилсалициловой кислоты

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные аспирином и другими нестериодными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость аспирина в профилактике ишемических приступов.

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших аспирин). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры - синдром обструкции тонкого кишечник и аспирин-индуцированная энтеропатия - синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:

I - поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),

II - поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Аспирин-индуцированные осложнения в слизистой желудочно-кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов - антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследованиях показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка - основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением аспирина), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

Особый интерес представляет препарат КАРДИОМАГНИЛ (Nycomed), который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолетическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: терапевтические концентрации аспирина в плазме крови достигаются через 15 - 20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечение больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрель - плавике), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Рис. 4. Схема дезактивации и дезагрегации тромбоцитов

Кардиомагнил - первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие аспирина, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Инфаркт миокарда. А.М. Шилов

B01AC. Антиагреганты

188 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Антиагреганты – группа лекарственных средств, влияющих на свертывание крови путем предотвращения агрегации клеточных элементов крови (эритроцитов, тромбоцитов) и разрушение таких агрегатов.

Историческая справка

Впервые ацетилсалициловая кислота (АСК) синтезирована Чарльзом Фредериком Герхардт в 1853 г.

10 августа 1897 г. Артур Ейхенгрин, работавший в лабораториях «Bayer» в Вуппертале, первый раз получил образцы АСК для медицинского применения. Первоначально был известен лишь жаропонижающиqй эффект АСК, далее обнаружено ее болеутоляющее и противовоспалительное свойства. В первые годы АСК продавалась как порошок, а с 1904 г. в форме таблеток.

В1953 г. Калган опубликовал первое сообщение о применении АСК для профилактики и лечения ишемической болезни сердца (ИБС).

Блокатор АДФ-рецепторов клопидогрель был открыт компанией Санофи-Синте- лабо и разрешен к продаже в Европейском Союзе в 1998 г., а в США – в 1997 г.

В1983 г. разработаны антагонисты IIв/IIIа гликопротеинових рецепторов тромбоцитов для лечения больных тромбастенией Гланцмана. В последние годы они широко используются в лечении пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема ST (в сочетании с гепаринами или АСК), для профилактики тромбоза и реокклюзии в связи с проведением чрезкожных вмешательств (ЧКВ).

Классификации антиагрегантов

АТС классификация

В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗА B01A Антитромботические средства

B01AC Антиагреганты

B01AC04 Клопидогрель

B01AC05 Тиклопидин

B01AC06 Кислота ацетилсалициловая B01AC07 Дипиридамол

B01AC56 Кислота ацетилсалициловая, комбинации

Классификация антиагрегантов в зависимости от мишени

–Эритроцитарные и тромбоцитарные антиагреганты: пентоксифиллин, алпростадил, клопидогрель.

–Тромбоцитарные антиагреганты: ацетилсалициловая кислота, дипиридамол,

Частная терапевтическая фармакология 189

тиклопидин, ксантинола никотинат.

Классификация антиагрегантов зависимости от механизма действия

–Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты:

ингибиторы циклооксигеназы:

АСК, индобуфен, трифлузал;

блокаторы тромбоксана:

пикотамид, ридогрел, вапипрост;

–Препараты, увеличивающие содержание цАМФ в тромбоцитах:

ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) тромбоцитов:

дипиридамол, трифлузал;

стимуляторы аденилатциклазы:

илопрост.

–Блокаторы АДФ-рецепторов (тиенопиридины):

тиклопидин; клопидогрель.

–Антагонисты IIв/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов:

абциксимаб; эптифибатид, тирофибан, ламифибан.

Фармакокинетика

Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин)

Клопидогрель

Биодоступность высокая, максимальная концентрация в плазме создается через 1 ч. Клопидогрель относится к пролекарствам, его метаболит обладает активностью после биотрансформации в печени. Период полувыведения составляет 8 ч. Экскретируется с мочой и фекалиями.

Тиклопидин

Биодоступность составляет 80–90 % (увеличивается после приема пищи). Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч. Период полувыведения после приема первой дозы составляет 12–13 ч., и увеличивается до 4–5 дней при регулярном приеме. Концентрация в плазме создается на 2–3-й неделе лечения. Метаболизм происходит в печени, экскреция метаболитов осуществляется с мочой, частично в в неизменном виде выделяется с желчью.

Ингибиторы циклооксигеназы – АСК

Биодоступность АСК при приеме внутрь составляет 50–68 %, максимальная концентрация в плазме создается через 15–25 мин. (4–6 ч. для кишечнорастворимой формы с замедленным высвобождением). При всасывании АСК частично метаболизируется в печени и кишечнике с образованием салициловой кислоты – более слабого антиагреганта. В ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения наступления эффекта первую таблетку АСК разжевывают во рту, что обеспечивает

190 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

всасывание в системный кровоток, минуя печень. Период полувыведения АСК составляет 15–20 мин., салициловой кислоты – 2–3 ч. Экскреция АСК происходит в виде свободной салициловой кислоты через почки.

Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов – дипиридамол

Быстро всасывается из желудка (большая часть) и тонкой кишки (незначительное количество) Почти полностью связывается с белками плазмы. Cmax – в течение 1 ч. после приема. T1/2 – 20–30 мин. Накапливается в первую очередь в сердце и эритроцитах. Метаболизируется печенью путем связывания с глюкуроновой кислотой, выводится с желчью в виде моноглюкуронида.

Фармакодинамика

Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин).

Препараты селективно и необратимо ингибируют связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокируют активацию тромбоцитов и подавляют их агрегацию. Через 2 ч. после приема внутрь разовой дозы клопидогрела наблюдается статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов (угнетение агрегации на 40 %). Максимальный эффект (60 % подавление агрегации) наблюдается на 4–7 сутки постоянного приема поддерживающей дозы препарата и сохраняется на протяжении 7–10 дней.

При повторном применении эффект усиливается, стабильное состояние достигается через 3–7 дней лечения (до 60 % ингибирования). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню по мере обновления тромбоцитов, что в среднем составляет 7 дней после прекращения приема препарата.

После приема внутрь в дозе 75 мг быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Концентрация препарата в плазме крови через 2 ч. после приема незначительная (0,025 мкг/л) в связи с быстрой биотрансформацией в печени.

Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное) образуется путем его окисления в 2-оксо-клопидогрель с последующим гидролизом. Окислительный этап регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени – 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, при этом в плазме крови его не выявляют. Максимальная концентрация метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после повторного перорального приема в дозе 75 мг) происходит через 1 ч. после приема препарата.

Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратно связываются с белками плазмы крови. После приема препарата внутрь около 50 % принятой дозы выделяется с мочой и 46 % – с калом. Период полувыведения основного метаболита составляет 8 ч.

Действие тиклопидина начинается медленно, через 2 дня после приема препа-

Частная терапевтическая фармакология 191

рата в дозе 250 мг 2 раза в сутки, пик эффекта приходится на 3–6 день лечения, а продолжительность действия достигает 4–10 суток. Терапевтический эффект сохраняется еще не менее 1 недели после его отмены, поэтому и не является средством «первой линии» для лечения ГКС.

После однократного приема внутрь в терапевтической дозе тиклопидин быстро

ипочти полностью всасывается, биодоступность препарата отмечается при его приеме после еды. Эффект торможения агрегации тромбоцитов не зависит от уровня в плазме крови. Около 98% тиклопидина обратимо связывается с белками плазмы крови.

Тиклопидин быстро метаболизируется в организме с образованием одного активного метаболита выводится преимущественно с мочой (50–60 %) и желчью (23– 30 %). Период полувыведения – 30–50 ч.

Ингибиторы циклооксигеназы – АСК

АСК ингибирует циклооксигеназу в тканях и тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада циклооксигеназы тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни пластинок (в течение 7–10 дней), что обусловливает значительную продолжительность эффекта и после вывода лекарств из организма. В дозах свыше 300 мг/сут. АСК тормозит продукцию эндотелием антиагреганты и вазодилататоры простациклина, что служит одной из дополнительных оснований для использования ее низших доз (75–160 мг/сут.) в качестве антитромбоцитарного средства. Дозы АСК до 7 мг вероятные менее эффективны, а дозы от 160 мг/сут. повышают угрозу кровотечений.

Действие АСК начинается уже через 5 мин. после приема внутрь и достигает максимума через 30–60 мин., оставаясь стабильным на протяжении следующих 24 ч. Для восстановления функционального состояния тромбоцитов нужно не менее 72 ч. после однократного приема малых доз АСК. АСК снижает частоту случаев ГКС и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных нестабильной стенокардией продолжая приема АСК после стабилизации состояния больных достигается отдаленный профилактический эффект.

Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов – дипиридамол

Препарат снижает сопротивление коронарных артерий на уровне мелких ветвей

иартериол, увеличивает число коллатералей и коллатеральный кровоток, повышает концентрацию аденозина и синтез аденозинтрифосфата (АТФ) в миокарде, улучшает его сократимость, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), тормозит агрегацию тромбоцитов (улучшает микроциркуляцию, предупреждает артериальный тромбоз), нормализует венозный отток. уменьшает сопротивление мозговых сосудов, корректирует плацентарный кровоток; при угрозе преэклампсии предупреждает дистрофические изменения в плаценте, устраняет гипоксию тканей плода,

192 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

способствует накоплению в них гликогена; предоставляет модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям.

Показания к применению

–Лечение и профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности (дипиридамол).

–Как индуктор интерферона и иммуномодулятор для профилактики и лечения гриппа, острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) (АСК, дипиридамол).

–Лечение ОКС.

–Вторичная профилактика инфаркт миокарда (ИМ), тромбозов периферических артерий.

–Профилактика тромбоза и реокклюзии после чрезкожного вмешательства (ЧКВ), после аортокоронарного шунтирования (АКШ).

–Профилактика тромбоза и реокклюзии после пластики периферических артерий.

–Профилактика тромбоэмболий при постоянной форме фибрилляции предсердий.

–После протезирования клапанов сердца.

–При транзиторной церебральной ишемии, дисциркуляторний энцефалопатии.

–Профилактика повторного инсульта.

–Заболеваниях периферических сосудов.

Особенности применения антиагрегантов при ОКС

–Клопидогрель: если раньше пациент не принимал клопидогрель, первая доза составляет 300 мг (4 табл.) внутрь однократно (доза нагрузки), далее ежедневная поддерживающая доза – 75 мг (1 табл.) один раз в сутки независимо от приема пищи на протяжении от 1 до 9 мес. Если пациенту планируют выполнение АКШ (но не ЧКВ), клопидогрель не назначают или отменяют за 5, лучше 7 дней до операции для предупреждения опасных кровотечений.

–Тиклопидин: по 250 мг 2 раза в день после еды. При почечной недостаточности дозу уменьшают. Сочетание тиклопидина с АСК требует большой осторожности из-за высокого риска кровотечений. В первых 3 мес. лечение раз в 2 недели выполняют анализ крови с подсчетом форменных элементов и тромбоцитов.

–АСК: одноразовая суточная доза АСК показана при всех клинических состояниях, когда антитромбоцитарна профилактика имеет благоприятный профиль польза/риск: если пациент до поступления не принимал, первую дозу лекарств

Частная терапевтическая фармакология 193

(325–500 мг) ему следует разжевать во рту (используют обычный, а не кишечнорастворимой аспирин).

Доказательные данные поддерживают применение АСК для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском в суточной дозе 75–100 мг (можно использовать кишечнорастворимые формы) один раз в сутки после еды. В ситуациях, когда необходим немедленный антитромботический эффект (ОКС или острый ишемический инсульт), необходимо ввести дозу нагрузки 160 мг.

–Дипиридамол: комбинацию низких доз АСК и дипиридамола (200 мг 2 раза в сутки) рассматривают как приемлемую для стартовой терапии у пациентов с некардиоемболичнимы церебральными ишемическими событиями, однако оснований для рекомендации этой комбинации пациентам с ИБС нет.

Противопоказания

–Индивидуальная непереносимость.

–Активное кровотечение.

–Эрозивно-язвенные процессы в ЖКТ или другие источники кровотечения из ЖКТ или мочевых путей.

–Склонность к кровотечениям.

–ОИМ, стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, декомпенсированная сердечная недостаточность, гипотензия (тяжелые формы), аритмия (для дипиридамола).

–Тяжелая аллергия в виде приступов бронхоспазма (в т. ч. бронхиальная астма, сочетающаяся с риносинусопатией, – «аспириновая астма»).

–Гемофилия и тромбоцитопении; активные кровотечения, в т. ч. кровоизлияния в сетчатку.

–Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ).

–Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

–Геморрагический диатез.

–Гематологические нарушения: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние (и указания на них в анамнезе).

–Возраст до 18 лет.

–Беременность и кормление грудью.

–Гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты

–Диспепсия и диарея.

–Желудочно-кишечные кровотечения.

194Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

–Эрозивно-язвенные поражения эзофагогастродуоденальной зоны.

–Внутричерепные кровоизлияния, нейтропении (в основном, в первые 2 недели лечения).

–Аллергические реакции (кожная сыпь).

–Бронхоспазм.

–Острый приступ подагры из-за нарушения экскреции уратов.

–Шум в голове, головокружение, головная боль.

–Мимолетная гиперемия лица.

–Боль в области сердца.

–Тахиили брадикардия.

Лекарственные взаимодействия

Повышение риска кровотечений при назначении АСК с непрямыми антикоагулянтами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС); ослабление действия гипотензивных и мочегонных средств; потенцирование действия гипогликемических средств.

Ослабляют эффект дипиридамола производные ксантина (например, кофеин), антациды; усиливают – пероральные непрямые антикоагулянты, бета-лактамные антибиотики (пенициллин, цефалоспорин), тетрациклин, хлорамфеникол. Дипиридамол повышает гипотензивное действие антигипертензивных средств, ослабляет антихолинергичные свойства ингибиторов холинэстеразы. Гепарин повышает риск развития геморрагических осложнений.

Меры предосторожности

Следует избегать употребления натурального кофе и чая (возможно ослабление эффекта) при приеме дипиридамола.

Другие антиагреганты

В новую группу антиагрегантов относят блокаторы гликопротеинових рецепторов IIb/IIIa. Абциксимаб, тирофибан и эптифибатид – представители группы антагонистов гликопротеинових IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов. IIb/IIIа-рецепторы (альфаIIbбетта3-интегрины) расположены на поверхности кровяных пластинок В результате активации тромбоцитов конфигурация этих рецепторов меняется и повышает их способность к фиксации фибриногена и других адгезивных белков. Связывание молекул фибриногена с IIb/IIIа рецепторами различных тромбоцитов приводит к их агрегации.

Фармакокинетика

Абциксимаб быстро и достаточно прочно соединяется с гликопротеинами

Частная терапевтическая фармакология 195

IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов после внутривенного (в/в) введения болюс около 2/3 лекарственного вещества в ближайшие несколько минут связываются с гликопротеинамы IIb/IIIa. При этом T1/2 составляет около 30 мин. и для поддержания постоянной концентрации препарата в крови необходима в/в инфузия. После ее окончания концентрация абциксимаба снижается в течение 6 ч. Молекулы абциксимаба, находящиеся в связанном состоянии, способны переходить на гликопротеины IIb/IIIa новых тромбоцитов, поступающих в циркуляцию. Поэтому антитромбоцитарная активность препарата сохраняеся достаточно долго – до 70 % рецепторов тромбоцитов остаются неактивными через 12 ч. после в/в введения и небольшого количества абциксимаба, связанного с тромбоцитами, выявляется в течение по крайней мере 14 сут.

Тирофибан и эптифибатид являются конкурентными антагонистами гликопротеинив IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов, прочной связи с ними не образуют, и антитромботическое действие этих средств быстро исчезает после уменьшения их концентрации в плазме крови. Максимальная концентрация достигается быстро. Степень связывания с белками 25 %. Период полувыведения 2,5 ч. Экскреция лекарств примерно на 50 % осуществляется с мочой.

Фармакодинамика

Абциксимаб – Fab-фрагмент химерных человеческо-мышиных моноклональных антител 7Е3, он обладает высоким сродством к IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов и связывается с ними на длительное время (до 10–14 дней). Агрегация тромбоцитов нарушается на ее конечном этапе в результате блокады более 80 % рецепторов после прекращения введения препарата происходит постепенное (в течение 1–2 сут.) восстановление агрегационной способности кровяных пластинок.

Абциксимаб – неспецифический лиганд, он также блокирует рецепторы витронектина эндотелиоцитов, которые вовлечены в миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также рецепторы Mac-1 на активированных моноцитах и нейтрофилах Однако клиническое значение этих эффектов пока не ясно. Наличие антител к абциксимабу или его комплекса с рецептором тромбоцитов может быть причиной анафилаксии и опасной тромбоцитопении.

Доказана способность препарата Существенно улучшать прогноз у пациентов, ЧКВ, подвергшихся в первую очередь, у больных с ОКС, а также у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность абциксимаба при консервативном лечении ОКС не доказана (в отличие от эптифибатида и тирофибана). Исследуются возможности комбинации препарата и другим антагонистами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов с тромболитиками при лечении ОКС с подъемом ST.

Эптифибатид – блокатор гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов из класса RGD-миметиков. Принципиально механизм действия сходен с абциксимабом, однако эптифибатид обладает селективностью в отношении IIb/IIIа рецепторов.

196 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Действие ептифибатиду наступает сразу же после внутривенного введения в

дозе 180 мкг/кг. Подавлении агрегации носит обратный характер. Через 4 ч. после прекращения в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин. функция тромбоцитов достигает более 50 % первоначального уровня. В отличие от абциксимабу препарат, вероят