Классификация отеков по патогенезу


Патогенетические механизмы отеков. Классификация отеков и их характеристика.

⇐ ПредыдущаяСтр 6 из 6

Отёк

 

Отёк – это типовой патологический процесс, который характеризуется увеличением содержания воды во внесосудистом пространстве. В основе его развития лежит нарушение обмена воды между плазмой крови и периваскулярной жидкостью. Отек - широко распространенная форма нарушения обмена воды в организме.

Для обозначения некоторых форм отеков используются определенные термины, например, отек подкожной клетчатки - анасарка; скопление жидкости в брюшной полости - асцит; в плевральной - гидроторакс.

Виды отеков:

По происхождению: По патогенезу:

1. «застойные»: - гемодинамические,

- сердечные («центральные»), - онкотические,

- венозные («периферические»), - осмотические,

- лимфатические; - мембраногенные,

2. почечные: - лимфогенные.

- нефритические,

- нефротические;

3. воспалительные;

4. кахексические;

5. аллергические;

6. эндокринные;

7. токсические;

8. нейрогенные;

9. голодные;

10. печеночные.

 

 

патогенетические механизмы развития отеков:

 

1. Гемодинамический механизм развития отека. Отек возникает вследствие повышения давления крови в венозном отделе капилляров. Это уменьшает величину реабсорбции жидкости при продолжающейся ее фильтрации.

 

2. Онкотический механизм развития отека.

Осмотический механизм развития отека.

 

4. Мембраногенный механизм развития отека. Отек формируется вследствие значительного возрастания проницаемости сосудистой стенки.

 

5. Лимфогенный механизм развития отека. Отек возникает вследствие значительного уменьшения оттока жидкости по лимфатическим сосудам.

Этиология, патогенез, проявления нарушений на разных этапах углеводного обмена.

Обмен углеводов включает в себя несколько этапов:

1. Гидролиз и всасывание углеводов.

2. Депонирование углеводов.

3. Промежуточный обмен углеводов.

4. Выделение глюкозы почками и ее реабсорбция.

Нарушение углеводного обмена на этапе гидролиза (расщепления) и всасывания

Гидролиз углеводов начинается в ротовой полости под влиянием α-амилазы слюны. Моносахариды способны всасываться уже в ротовой полости. В желудке нет ферментов, осуществляющих гидролиз углеводов. В полости тонкой кишки под влиянием α-амилазы сока поджелудочной железы они гидролизуются до декстринов и мальтозы.

Причинами нарушения процессов переваривания (расщепления) и всасывания углеводовявляются:

1. Интестинальные энзимопатии наследственного и приобретенного характера.

2. Нарушение выработки и выделения панкреатического сока при поражении ацинозной ткани поджелудочной железы

3. Действие ферментных ядов, блокирующих процесс фосфорилирования и дефосфорилирования

4. Недостаток Na+,

5. Нарушение кровоснабжения кишечной стенки.

Нарушение расщепления (переваривания) углеводовчаще всего отмечается при дефектах ферментов, участвующих в гидролизе углеводов в кишечнике

Нарушение всасывания углеводов.

Нарушение всасывания углеводов отмечается при синдроме мальабсорбции.

Нарушение углеводного обмена на этапе депонирования гликогена

Всосавшаяся в тонкой кишке экзогенная глюкоза поступает через воротную вену в печень и попадает в гепатоциты, где с помощью активированной инсулином глюкокиназы превращается в глюкозо-6-фосфат. Особые свойства глюкокиназы, которая в отличие от гексокиназ клеток других тканей не, позволяют, гепатоцитам, захватывать глюкозу из кровотока в абсорбтивном периоде. Это предотвращает чрезмерное повышение ее концентрации в крови после приема пищи и такие нежелательные последствия гипергликемии, как гликозилирование белков.

Нарушения промежуточного обмена углеводов

Промежуточный обмен углеводов осуществляется на уровне клетки и включает в себя все превращения с момента их поступления в клетку до образования конечных продуктов распада. Основной путь обмена глюкозы - гликолиз. В физиологических условиях пищеварения роль гликолиза в жировой ткани, так же как и в печени, заключается в обеспечении источника субстратов для синтеза жирных кислот. В тканях, где нет или очень мало митохондрий (эритроциты, белые мышцы, клетки сетчатки глаза, мозгового слоя коры надпочечников), гликолиз является конечным энергетическим процессом, в результате которого образуется лактат. Избыток лактата образуется и в скелетных мышцах при интенсивной физической нагрузке. Благодаря реакции ресинтеза лактата в пируват в печени - (цикл Кори), избыток лактата возвращается в метаболический пул углеводов, так как из него вновь синтезируется глюкоза - (глюконеогенез), которая может снова возвращаться в кровь и поглощаться скелетными мышцами в условиях физической нагрузки.

Когда поступление углеводов в составе пищи уменьшается, содержание глюкозы в крови поддерживается за счет гликогенолиза в печени, где запасы гликогена невелики, и они истощаются уже к 6-10 ч голодания. При продолжении голодания до 24 ч включается глюконеогенез в печени, энтероцитах и корковом веществе почек, обеспечивающий синтез 80-100 г глюкозы в сутки. На долю мозга при голодании приходится большая часть потребности организма в глюкозе.

Этиология, патогенез, проявления нарушений 1-го, 2-го этапов белкового обмена

Нарушение первого этапа белкового обмена

- гидролиза и усвоения белков пищи в ЖКТ.

В желудке и кишечнике происходит гидролитическое расщепление белков пищи до пептидов и аминокислот под влиянием ферментов желудочного сока (пепсин), панкреатического (трипсин, химотрипсин, аминопептидазы и карбоксипептидазы) и кишечного (аминопептидаза, дипептидазы) соков. Образующиеся при расщеплении белков аминокислоты всасываются стенкой тонкого кишечника в кровь и потребляются клетками различных органов. Нарушение этих процессов имеет место при заболеваниях желудка (воспалительные и язвенные процессы, опухоли), поджелудочной железы (панкреатиты, закупорка протоков, рак), тонкого кишечника При снижении секреции соляной кислоты в желудке уменьшается набухание белков в желудке и уменьшение превращения пепсиногена в пепсин. Из-за быстрой эвакуации пищи из желудка белки достаточно не гидролизируются до пептидов, т.е. часть белков попадает в двенадцатиперстную кишку в неизменном состоянии. Это также нарушает гидролиз белков в кишечнике.

Недостаточность усвоения белков пищи сопровождается дефицитом аминокислот и нарушением синтеза собственных белков. Недостаток пищевых белков не может быть полностью компенсирован избыточным введением и усвоением каких-либо других веществ, так как белки являются основным источником азота для организма.

Нарушение второго этапа белкового обмена - процессов эндогенного синтеза и распада белка

Синтез белков происходит в организме непрерывно на протяжении всей жизни, но наиболее интенсивно совершается в период внутриутробного развития, в детском и юношеском возрасте.

Причинами нарушения синтеза белка являются:

• отсутствие достаточного количества аминокислот;

• дефицит энергии в клетках;

• расстройства нейроэндокринной регуляции;

• нарушение процессов транскрипции или трансляции информации о структуре того или иного белка, закодированной в геноме клетки.

Наиболее частой причиной нарушения синтеза белка является недостаток аминокислот в организме

Дефицит заменимых аминокислотв пище реже приводит к понижению синтеза белка, так как они могут образовываться в организме из кетокислот, являющихся продуктами метаболизма углеводов, жиров и белков.

Недостаток источников энергииимеет место при гипоксии, действии разобщающих факторов, сахарном диабете, гиповитаминозе В1, дефиците никотиновой кислоты и др. Синтез белка - энергозависимый процесс.

Синтез белкаувеличивается под действием:

• инсулина • соматотропного гормона • тиреоидных гормонов в физиологических дозах: • половых гормонов

Этиология, патогенез, нарушений межуточного и конечного этапов белкового обмена




Лечение отеков - Американский семейный врач

1. Экноян Г. История отеков и их лечение. Почки Int Suppl . 1997; 59: S118–26 ....

2. Роза Б.Д. Патофизиология и этиология отеков. В кн .: Роза Б.Д., под ред. До настоящего времени. Уэллсли, Массачусетс: UpToDate, 2004.

3. Rose BD. Подходите к взрослому с отеком. В кн .: Роза Б.Д., под ред. До настоящего времени. Веллесли, Массачусетс: UpToDate, 2004.

4. Эллисон Д.Х. Мочегонные препараты и лечение отеков: от клиники к скамейке и обратно. Am J Kidney Dis . 1994; 23: 623–43.

5. Виттнер М., Ди Стефано А, Вангеманн П., Грегер Р. Как действуют петлевые диуретики? Наркотики . 1991; 41 (приложение 3): 1–13.

6. Братер Д.К. Диуретическая терапия. N Engl J Med . 1998. 339: 387–95.

7. Wilcox CS, Митч МЫ, Келли Р.А., Скорецкий К, Мейер Т.В., Фридман П.А., и другие. Ответ почек на фуросемид.I. Влияние приема соли и почечной компенсации. Дж. Лаборатория Клин Мед. . 1983; 102: 450–8.

8. Дорман ТП, Герлаг PG, Рассел Ф.Г., Смитс П. Комбинированная диуретическая терапия при тяжелой сердечной недостаточности. Наркотики . 1998. 55: 165–72.

9. Дорман ТП, ван Мейель JJ, Герлаг PG, Тан Y, Рассел Ф.Г., Смитс П. Диуретическая эффективность высоких доз фуросемида при тяжелой сердечной недостаточности: болюсная инъекция по сравнению с непрерывной инфузией. Джам Колл Кардиол . 1996; 28: 376–82.

10. Furst DE. Клинически важные взаимодействия нестероидных противовоспалительных препаратов с другими лекарствами. J Rheumatol Suppl . 1988; 17: 58–62.

11. Kaissling B, Бахманн С, Криз В. Структурная адаптация дистального извитого канальца к длительному лечению фуросемидом. Ам Дж. Физиол . 1985; 248 (3 ч. 2): F374–81.

12. Knauf H, Мучлер Э.Последовательная блокада нефронов снижает устойчивость к диуретикам при отечных состояниях. J Cardiovasc Pharmacol . 1997. 29: 367–72.

13. De Bruyne LK. Механизмы и управление резистентностью к диуретикам при застойной сердечной недостаточности. Постградская медицина J . 2003. 79: 268–71.

14. Консенсусные рекомендации по ведению хронической сердечной недостаточности. От имени членов консультативного совета по улучшению результатов лечения сердечной недостаточности по всей стране. Ам Дж. Кардиол . 1999; 83 (2A): 1A – 38A.

15. Питт Б., Заннад Ф, Ремме WJ, Коди Р., Кастень А, Перес А, и другие. Влияние спиронолактона на заболеваемость и смертность у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. Исследователи рандомизированного оценочного исследования альдактона. N Engl J Med . 1999; 341: 709–17.

16. Пакер М. Лечение хронической сердечной недостаточности. Ланцет . 1992; 340: 92–5.

17. Силке Б. Гемодинамическое влияние диуретической терапии при хронической сердечной недостаточности. Кардиология . 1994; 84 (приложение 2): 115–23.

18. Мур К.П., Вонг Ф, Гинес П, Бернарди М, Охс А, Салерно F, и другие. Ведение асцита при циррозе печени: отчет о консенсусной конференции Международного асцитного клуба. Гепатология . 2003. 38: 258–66.

19. Тито Л, Гинес П, Арройо V, Планас Р, Панели J, Римола А, и другие.Тотальный парацентез, связанный с внутривенным введением альбумина у пациентов с циррозом и асцитом. Гастроэнтерология . 1990; 98: 146–51.

20. Ананд Б.С. Медикаментозное лечение осложнений цирроза печени у пожилых людей. Лекарства от старения . 2001; 18: 575–85.

21. Гинес П, Тито Л, Арройо V, Планас Р, Панели J, Вивер Дж, и другие. Рандомизированное сравнительное исследование терапевтического парацентеза с внутривенным введением альбумина и без него при циррозе печени. Гастроэнтерология . 1988; 94: 1493–502.

22. Россл М., Охс А, Гульберг В, Зигерштеттер V, Холл Дж, Дейберт П., и другие. Сравнение парацентеза и трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования у пациентов с асцитом. N Engl J Med . 2000; 342: 1701–7.

23. Салерно Ф, Мерли М, Риджио О, Каззанига М, Валериано V, Поцци М, и другие.Рандомизированное контролируемое исследование TIPS по сравнению с парацентезом и альбумином при циррозе с тяжелым асцитом. Гепатология . 2004. 40: 629–35.

24. Палмер Б.Ф., Альперн Р.Дж. Патогенез отекообразования при нефротическом синдроме. Почки Int Suppl . 1997; 59: S21–7.

25. Де Санто НГ, Полластро РМ, Савиано С, Паскаль С, Ди Стазио V, Хириконе D, и другие. Нефротический отек. Семин Нефрол . 2001; 21: 262–8.

26. Дуглас WS, Симпсон NB. Рекомендации по лечению хронических венозных язв на ногах. Отчет мультидисциплинарного семинара. Британская ассоциация дерматологов и исследовательское подразделение Королевского колледжа врачей. Br J Dermatol . 1995; 132: 446–52.

27. Cesarone MR, Белькаро Г, Эрричи Б.М., Николаидес А.Н., Герулакос Г, Ипполито Э, и другие.LONFLIT4 - Исследование тромбоза и отека глубоких вен Concorde: профилактика с помощью дорожных чулок. Ангиология . 2003. 54: 143–54.

28. Messerli FH, Гроссман Э. Отек педали - не все антагонисты дигидропиридинового кальция одинаковы. Am J Hypertens . 2002; 15: 1019–20.

29. Messerli FH, Опарил С, Фэн З. Сравнение эффективности и побочных эффектов комбинированной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (беназеприл) с антагонистом кальция (нифедипином или амлодипином) по сравнению с монотерапией высокими дозами антагониста кальция при системной гипертензии. Ам Дж. Кардиол . 2000; 86: 1182–7.

30. Бассейн J, Кайхланен П., Льюис Дж., Гинзберг Д, Опарил С, Глейзер Р, и другие. Лечение пациентов с артериальной гипертензией один раз в день: плацебо-контролируемое исследование амлодипина и беназеприла. Дж Хум Гипертенс . 2001; 15: 495–8.

31. Роксон С.Г. Лимфедема. Ам Дж. Мед . 2001; 110: 288–95.

32. Сегерстрем К, Бьерле П., Граффман С, Нистром А.Факторы, влияющие на частоту возникновения отека плеча после лечения рака груди. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg . 1992; 26: 223–7.

33. Topham EJ, Мортимер PS. Хронический отек нижних конечностей. Клин Мед . 2002; 2: 28–31.

34. Харрис С.Р., Хуги MR, Оливотто И.А., Левин М. Клинические рекомендации по уходу и лечению рака груди: 11. Лимфедема. CMAJ .2001; 164: 191–9.

35. Macdonald JM, Sims N, Mayrovitz HN. Лимфедема, липедема и открытая рана: роль компрессионной терапии. Surg Clin North Am . 2003. 83: 639–58.

.

Теорий патогенеза эндометриоза

Эндометриоз - распространенное хроническое воспалительное заболевание, которое определяется наличием внематочной ткани эндометрия. Этиология эндометриоза сложна и многофакторна, и несколько не полностью подтвержденных теорий описывают его патогенез. В этом обзоре исследуются существующие теории о возникновении и распространении различных типов эндометриоидных поражений, а также дается критическая оценка множества биологически значимых доказательств, которые поддерживают или опровергают каждую из предложенных теорий.В современной литературе предполагается, что стволовые клетки, дисфункциональный иммунный ответ, генетическая предрасположенность и аберрантная перитонеальная среда могут быть вовлечены в формирование и распространение эндометриоидных поражений. Необходимы согласованные научные и клинические усилия, чтобы рассмотреть все факторы, участвующие в патогенезе этого многогранного заболевания, и предложить новые терапевтические цели для эффективного лечения этого тяжелого состояния.

1. Введение

Эндометриоз - хроническое доброкачественное эстроген-зависимое воспалительное заболевание, поражающее примерно 10% женщин репродуктивного возраста и 35–50% женщин, страдающих тазовой болью и бесплодием [1].Это может быть изнурительное заболевание с симптомами дисменореи, диспареунии и хронической тазовой боли [2].

Определение эндометриоза является гистологическим и требует идентификации наличия эндометриальной железы и стромоподобной ткани за пределами (эктопической) матки. Эти эктопические поражения обычно располагаются на органах малого таза и брюшине [3]. Иногда эктопические эндометриоидные поражения могут обнаруживаться в других частях тела, таких как почки, мочевой пузырь, легкие и даже в головном мозге [4].Клинические проявления эндометриоза разнообразны, и для окончательного диагноза требуется лапароскопия [5]. Были предприняты попытки стандартизировать хирургическую стадию эндометриоза и гистопатологические изменения с помощью обновленных модифицированных оценок Американского общества фертильности [6]. Однако эта объективная хирургическая стадия не обязательно коррелирует с клиническими симптомами [7]. Кроме того, существует серьезная нехватка знаний о естественном прогрессировании заболевания у женщин, поскольку для определения степени тяжести потребуется повторная инвазивная операция.Имеются сообщения об эндометриозе, связанном со спонтанным регрессом, без прогрессирования [8] и прогрессирующим в карциномы яичников [9, 10]. В настоящее время не существует методов для прогнозирования будущего прогноза стадии заболевания на основании первоначального хирургического диагноза. Ежегодные затраты на эндометриоз оцениваются в 12 419 долларов США на женщину (приблизительно 9579 евро), что составляет одну треть прямых затрат на здравоохранение, причем две трети приходится на потерю производительности [11]. По очевидным и вышеупомянутым причинам, несмотря на то, что они являются причиной более 30% новых обращений в гинекологические клиники (местные данные), лечение эндометриоза остается трудным.

В настоящее время не существует лечебного лечения эндометриоза и клинического лечения таких симптомов, как боль, с помощью медицинских и / или хирургических мер. Медицинское лечение следует основному принципу уменьшения воспаления, подавления яичникового цикла и подавления действия эстрогена. Хирургическое лечение направлено либо на удаление только выявленных эндометриоидных поражений, либо на полное иссечение органов малого таза [1]. Существуют разногласия относительно лучшего метода лечения; например, некоторые авторы предположили, что хирургическое удаление способствует рецидиву заболевания, в то время как другие рассматривают хирургическое удаление как способ снижения риска прогрессирования до тяжелого заболевания или будущего рака яичников [10, 12].Ни медицинские, ни хирургические варианты не обеспечивают долгосрочное или универсально приемлемое облегчение для пациентов. Таким образом, улучшение наших текущих знаний о патогенезе эндометриоза помогает исследователям в области клинической и фундаментальной науки определять новые, более подходящие цели для разработки более эффективных терапевтических и диагностических средств.

Было предложено множество теорий для объяснения патогенеза эндометриоза, и на сегодняшний день все они еще не получили окончательного подтверждения. В этом обзоре будут обсуждаться факторы, предрасполагающие к развитию эндометриоза, а также взаимодействие между патологическими механизмами, вовлеченными в инициирование и распространение различных эндометриоидных поражений.

2. Методы
2.1. Стратегия поиска и критерии отбора

Сначала мы провели поиск в «Pubmed» соответствующей литературы, используя термины «эндометриоз» и «патогенез» или «классификация» для исследований, опубликованных с 2000 по 2013 год, и нашли 872 рукописи. Хотя эти статьи послужили основой для настоящего обзора, для более детального понимания темы мы расширили наш поиск на гораздо более старые, но часто упоминаемые статьи. Авторы сочли подходящими исследования, в которых изучалась патофизиология эндометриоза человека: фундаментальные исследования in vitro (молекулярные, генетические и функциональные), исследования с использованием моделей на животных (грызуны / приматы), экспрессия генов и эпидемиологические исследования.

3. Результаты
3.1. Классификация эндометриоза

Исследование патогенеза эндометриоза выявило существующие недостатки, связанные с классификацией этого заболевания. Пересмотренное Американское общество фертильности классифицирует эндометриоз по множеству критериев, включая гистопатологические, а также анатомические особенности, позволяя отличить поверхностный эндометриоз от глубоких поражений брюшины и яичников [13]. Глубокий эндометриоз произвольно определяется как наружный аденомиоз, инфильтрирующий брюшину более чем на 5 мм [14].Примечательно, что существующая система классификации ограничена ошибкой наблюдателя, а также воспроизводимостью, и это может объяснить слабую корреляцию между степенью заболевания и его клинической картиной [7]. Кроме того, гистологическая информация об эндометриозе ограничена технической эффективностью взятия и обработки биоптатов эндометриоза, особенно когда поражения расположены близко к таким органам, как мочеточники, кишечник и мочевой пузырь [5]. Отдельная система классификации (оценка ENZIAN) была недавно введена для глубокого инфильтрирующего эндометриоза.Это полезный помощник в описании этого типа эндометриоза, но он требует дальнейшего уточнения [15]. Были описаны клинические различия между поверхностным и глубоким эндометриозом, когда сильная боль связана с> 95% глубокого эндометриоза по сравнению с поверхностным эндометриозом [16]. Прогрессирование поверхностного эндометриоза сравнивают с прогрессированием доброкачественной опухоли, в то время как рецидивы и прогрессирование глубокого эндометриоза отмечаются редко [8, 17]. Поверхностный и глубокий эндометриоз классифицируются некоторыми авторами как два разных заболевания с разными патогенами, тогда как другие рассматривают их как разные проявления одного и того же заболевания [7].Естественно, отсутствие согласия с классификацией болезней создает еще одну двусмысленность в отношении большей части доступной литературы по патогенезу.

3.2. Ретроградная менструация

Теория ретроградной менструации - старейший принцип, объясняющий этиологию эндометриоза. Эта теория предполагает, что эндометриоз возникает из-за ретроградного потока отслоившихся клеток эндометрия / дебриса через фаллопиевы трубы в полость таза во время менструации [18]. Однако ретроградная менструация встречается у 76–90% женщин с незаращенными фаллопиевыми трубами, и не все из этих женщин страдают эндометриозом [19].Больший объем ретроградной менструальной жидкости, обнаруживаемой в тазу пациенток с эндометриозом, по сравнению со здоровыми женщинами, может увеличить риск имплантации эндометриоидных поражений [20]. В моделях приматов, отличных от человека, можно вызвать эндометриоз путем инокуляции аутологичных менструальных продуктов, имитирующих ретроградную менструацию, в брюшную полость павианов и макак [12]. При однократном введении менструальной эндометриальной ткани непосредственно в полость таза до 46% животных показали развитие эндометриоидных поражений в полости таза [21], тогда как у 100% животных после двух последовательных циклов эндометриоидных поражений брюшины развились поражения. прививки от кюретированного менструального эндометрия.Эти поражения были гистологически и клинически подобны эктопическим эндометриоидным поражениям человека [22]. Более того, в недавнем исследовании глубокий узловой эндометриоз был вызван эктопической имплантацией эндометрия полной толщины, включая базальный слой, что подчеркивает участие базального слоя эндометрия в развитии эктопических поражений [23]. Однако только хорошо дифференцированные клетки поверхностного функционального слоя обычно отщепляются с менструальным циклом, глубокий базальный слой эндометрия остается нетронутым на протяжении всей жизни женщины.Считается, что регенерация функционирующего эндометрия после менструального цикла происходит из этого базиса [24]. Следовательно, помещая эту базальную ткань со способностью генерировать функциональный слой эндометрия в таз, модели приматов, не относящиеся к человеку, могут не полностью имитировать события спонтанной ретроградной менструации. Дальнейшие доказательства в поддержку теории Сэмпсона получены из наблюдения, что факторы, препятствующие менструации, такие как врожденные аномалии, включая неперфорированную девственную плеву и ятрогенный стеноз шейки матки, увеличивают ретроградную менструацию и риск развития эндометриоза [3].Увеличение ретроградной менструации из-за экспериментально индуцированного стеноза шейки матки также вызывало эндометриоз на моделях приматов, отличных от человека [21]. Расположение поверхностных эндометриоидных поражений в задней части и на левой стороне таза может быть связано с действием силы тяжести на отрыгиваемый менструальный продукт и анатомическим положением сигмовидной кишки [25]. Однако в прошлом эта теория оспаривалась, поскольку она не может объяснить возникновение эндометриоза у девочек, новорожденных или мужчин в предпубертатном возрасте.Неонатальное маточное кровотечение возникает в послеродовом периоде у большинства девочек после отмены (материнских) гормонов яичников, подобно менструальному кровотечению, и ретроградное течение этого маточного кровотечения было предложено в качестве причины препубертатного эндометриоза [26].

3.3. Метаплазия

Другие теории предполагают, что эндометриоз возникает из внематочных клеток, которые ненормально трансдифференцируются или трансформируются в клетки эндометрия. Теория целомической метаплазии постулирует, что эндометриоз возникает из метаплазии специализированных клеток, которые присутствуют в мезотелиальной выстилке висцеральной и брюшной брюшины [27].Считается, что гормональные или иммунологические факторы стимулируют преобразование нормальной ткани / клеток брюшины в ткань, подобную эндометрию [3]. Теория целомической метаплазии может объяснить возникновение эндометриоза у девочек препубертатного возраста [28]. Однако обычная движущая сила роста эндометрия, эстроген, не присутствует у девочек препубертатного возраста, и поэтому это состояние может отличаться от эндометриоза, который встречается у женщин репродуктивного возраста. Эктопическая ткань эндометрия также была обнаружена у плодов женского пола, и было высказано предположение, что эндометриоз может быть результатом дефектного эмбриогенеза.Согласно этой теории, остаточные эмбриональные клетки вольфиевых или мюллеровских протоков сохраняются и развиваются в эндометриоидные поражения, которые реагируют на эстроген [3]. Более того, выдвигаемые недавно теории предполагают, что целомическая метаплазия является источником подросткового варианта тяжелой и прогрессирующей формы эндометриоза [29]. Однако эта теория несовершенна из-за эндометриоидных поражений, обнаруживаемых в областях за пределами мюллерова протока. Другие также предположили, что эндогенные биохимические или иммунологические факторы побуждают резидентные недифференцированные клетки дифференцироваться в эндометрио-подобную ткань на эктопических участках, что приводит к эндометриозу [30].Это предположение подтверждается исследованиями, описывающими гормонозависимую трансформацию перитонеальных клеток в клетки мюллеровского типа [31].

3.4. Гормоны

Стероидные гормоны должны играть центральную роль в этиологии эндометриоза, поскольку это заболевание женщин репродуктивного возраста и обычно не наблюдается у женщин в постменопаузе, не получающих гормональное лечение [32]. Считается, что, как и в случае с эутопическим эндометрием, рост эктопических поражений регулируется стероидными гормонами яичников.Эстроген является движущей силой пролиферации эндометрия, и эктопические поражения могут иметь повышенную чувствительность к эстрогену, тем самым усиливая развитие эндометриоза [31]. Токсины окружающей среды, такие как диоксин, вовлечены в этиологию эндометриоза, который может имитировать эстроген, взаимодействуя с рецепторами эстрогена [32]. Кроме того, может быть более высокая биодоступность эстрадиола в эндометриоидной ткани из-за местной ароматизации циркулирующих андрогенов в эстрадиол эндометриоидными стромальными клетками, а также может быть снижена конверсия эстрадиола в менее эффективный эстрон из-за уменьшения экспрессии эктопической эндометриоидной ткани 17 β -гидроксистероидные ферменты [3].Эти факторы могут объяснить фенотип, способствующий пролиферации, описанный в эктопической эндометриоидной ткани [31]. Прогестерон обычно противодействует действию эстрогена, способствующему пролиферации, в эутопно здоровом эндометрии. Многие авторы считают, что эндометриоз связан с устойчивостью эндометрия к прогестерону, который играет ключевую роль в патогенезе [33, 34]. Использование прогестероном митотического / пролиферативного действия эстрогена на эндометрий во время секреторной фазы цикла не происходит в эндометриоидных поражениях, а устойчивая пролиферативная активность наблюдается в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом в секреторной фазе [35]. , 36].Устойчивость к прогестерону может быть связана с эндометриоидным поражением, имеющим более низкую экспрессию рецепторов прогестерона, или в результате функциональной аномалии существующих рецепторов прогестерона [37].

3.5. Окислительный стресс и воспаление

Повышенное окисление липопротеинов было связано с патогенезом эндометриоза, когда активные формы кислорода (АФК) вызывают перекисное окисление липидов, которое приводит к повреждению ДНК в клетках эндометрия [38]. Наличие воды и электролитов в увеличенном объеме перитонеальной жидкости у пациентов с эндометриозом является источником ROS [39].У этих пациентов также наблюдается перегрузка железом в брюшной полости из-за распада гемоглобина, что, в свою очередь, вызывает окислительно-восстановительные реакции [40]. Высвобождение провоспалительных гемопродуктов и сигналов окислительного стресса, генерируемых АФК, вызывает воспаление, которое приводит к рекрутированию лимфоцитов и активированных макрофагов, продуцирующих цитокины, которые вызывают окисление ферментов и способствуют росту эндотелия [30]. Избыточное производство АФК также сопровождается снижением уровня антиоксидантов, которые обычно устраняют эти молекулы [38, 41].Возникающее в результате накопление ROS может способствовать распространению и поддержанию эндометриоза и связанных с ним симптомов.

3.6. Иммунная дисфункция

Наблюдение за тем, что аутоиммунные заболевания чаще встречаются у женщин с эндометриозом, подтверждает возможность того, что патогенез эндометриоза может включать дефектный иммунный ответ у этих пациентов [42]. Женщины с эндометриозом имеют более высокую концентрацию активированных макрофагов, снижение клеточного иммунитета и подавленную функцию NK-клеток [43, 44].Регургитация клеток эндометрия в брюшину вызывает воспалительную реакцию, локально рекрутируя активированные макрофаги и лейкоциты [45]. Этот воспалительный ответ может вызвать неполноценный «иммунный контроль», который предотвращает устранение менструального мусора и способствует имплантации и росту клеток эндометрия в эктопических участках [46]. Кроме того, есть предположения, что в процессе эволюции перитонеальный иммунный клиренс, который происходит у нечеловеческих приматов, у людей был утрачен, и это может способствовать сохранению менструального мусора в полости таза и последующему развитию эндометриоза у женщин [ 23].Выживание и устойчивость к опосредованному иммунными клетками лизису эндометриоидных клеток обеспечивается за счет маскировки этих эктопических клеток для иммунной системы, где, например, эктопические клетки эндометрия модулируют экспрессию молекул HLA класса I [43, 47]. И иммунные, и эндометриальные клетки секретируют цитокины и факторы роста, которые вызывают пролиферацию клеток и ангиогенез; тем самым способствуя имплантации и росту эктопических поражений [48]. Возможно, как следствие, у женщин с эндометриозом наблюдается более высокая экспрессия цитокинов и факторов роста эндотелия сосудов в перитонеальной жидкости, что способствует пролиферации клеток эндометрия и ангиогенезу [49, 50].

3.7. Подавление апоптоза и изменение судьбы клеток эндометрия

Изменение судьбы клеток эндометрия в пользу антиапоптотического и пропролиферативного фенотипа имеет первостепенное значение для выживания клеток эндометрия в брюшной полости, чтобы инициировать эктопические отложения и поддерживать сформировавшиеся поражения [51] . Изучая эутопический эндометрий и эктопические поражения у женщин с эндометриозом и у бабуинов с индуцированным заболеванием, мы недавно показали, что фермент теломераза может играть центральную роль в этом измененном фенотипе клеток эндометрия [36, 51].

Имеется множество свидетельств, указывающих на повышенную регуляцию антиапоптотических генов и генов про выживания и реципрокное подавление генов, регулирующих путь апоптоза в эктопических клетках эндометрия [52]. В дополнение к снижению активности поглотителей эндометрий у пациентов с эндометриозом экспрессирует более высокие уровни антиапоптотических факторов [53]. Ингибирование апоптоза клеток эндометрия также может быть опосредовано активацией транскрипции генов, которые обычно вызывают воспаление, ангиогенез и пролиферацию клеток [54].

3.8. Genetics

Генетическая основа развития эндометриоза подтверждается сообщениями о семейной агрегации, высоком риске эндометриоза у тех, у кого есть пораженный родственник первой степени родства [55], и наблюдениями конкордантности эндометриоза у близнецов [56]. . Во многих исследованиях генетический полиморфизм рассматривается как фактор, способствующий развитию эндометриоза. Эндометриоз имеет полигенный тип наследования, который, вероятно, включает несколько локусов, а некоторые хромосомные области, как сообщается, связаны с соответствующим фенотипом эндометриоза [57].Унаследованные, а также приобретенные генетические факторы могут предрасполагать женщин к прикреплению эктопических клеток эндометрия к перитонеальному эпителию и уклонению от этих повреждений от иммунного клиренса [3]. Сообщалось о различиях в экспрессии генов и белков между пациентами с эндометриозом и без него [58]. Гены, которые участвуют в патогенезе эндометриоза, включают гены, кодирующие ферменты детоксикации, полиморфизм рецептора эстрогена и гены, участвующие в врожденной иммунной системе [31].Генетическая предрасположенность может увеличить частоту повреждения клеток. Генетические мутации, вызывающие повреждение клеток, проявляются в прогрессировании эндометриоза, поскольку у женщин с эндометриозом наблюдается измененное поведение клеток эндометрия, способствующее адгезии и росту вне матки [16]. За последнее десятилетие несколько авторов использовали массивы генов для идентификации генов, связанных с эндометриозом. Используя микродиссекцию с лазерным захватом и массивы сравнительной геномной гибридизации (CGH) с высокой пропускной способностью и высоким разрешением, были выявлены значительные геномные изменения как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии у женщин с эндометриозом [59, 60].Недавние полногеномные исследования ассоциации также выявили новые локусы эндометриоза [57]. В совокупности эти данные предполагают, что различные типы эндометриоза могут быть связаны с изменением разных кластеров генов, которые регулируют определенные клеточные функциональные аберрации.

3.9. Стволовые клетки

Ежемесячная регенерация эндометрия после менструального выделения, реэпителизации эндометрия после родов или хирургического выскабливания поддерживает существование пула стволовых клеток [61].Так как базальный слой эндометрия не отделяется при ежемесячных менструациях функционального слоя, считается, что стволовые клетки находятся в базальном слое эндометрия [62]. Недавно были идентифицированы клоногенные клетки, которые, как считается, представляют популяцию стволовых клеток в эндометрии человека, и предполагается, что они участвуют в формировании эктопических поражений эндометрия [63].

Стволовые клетки - это недифференцированные клетки, характеризующиеся способностью к самообновлению и дифференцировке в один или несколько типов специализированных клеток [64].Дифференциация определяется как изменение фенотипа клетки, вторичное по отношению к изменению экспрессии генов клетки, позволяющее клетке выполнять определенную функцию [28]. Самообразование эндометрия может происходить через стволовые клетки в определенных нишах эндометрия [65]. Недифференцированные стволовые клетки эндометрия могут быть менее чувствительны к стероидам яичников, чем окончательно дифференцированное потомство из-за отсутствия экспрессии рецептора гормона [66]. Помимо резидентных стволовых клеток эндометрия, включение циркулирующих стволовых клеток костного мозга может способствовать циклической регенерации эндометрия [67].

Участие стволовых клеток в формировании эндометриоидных отложений может быть результатом аномальной транслокации нормального базального слоя эндометрия в результате ретроградной менструации [68]. Brosens et al. предположили, что маточное кровотечение у новорожденных девочек содержит большое количество клеток-предшественников эндометрия [29]. Некоторые из этих клеток могут откладываться и выживать в брюшной полости после ретроградного кровотока и могут реактивироваться у подростков в ответ на гормоны яичников [29]. Однако в настоящее время нет данных о количестве стволовых клеток / клеток-предшественников эндометрия в неонатальном периоде по сравнению с эндометрием взрослого человека.Более того, поскольку даже стареющий эндометрий в постменопаузе, по-видимому, имеет достаточное количество клеток-предшественников для выработки компетентного нормального функционала с существенной гормональной стимуляцией, кажется маловероятным, что существуют значительные различия в активности предшественников между эндометрием в пременопаузе и постменопаузе. Leyendecker et al. [69] предположили, что у женщин с эндометриозом аномально отщепляется базальная ткань эндометрия, которая инициирует отложения эндометриоза после ретроградной менструации.Наблюдение в модели индукции эндометриоза на бабуине, где размещение богатого стволовыми клетками базального эндометрия в полости таза, приводящее к 100% индукции эндометриоза у всех животных, может дополнительно подтвердить теорию Лейендеккера. Если базальный слой содержит стволовые клетки / клетки-предшественники, они, вероятно, выживут и инициируют эндометриоидные отложения в тазу, чем дифференцированные клетки эндометрия из функционалиса. Благодаря своей естественной способности к регенерации эти стволовые клетки могут давать начало новым эндометриоидным отложениям.Тот факт, что женщины с эндометриозом, возможно, потеряли значительно больше базального слоя, богатого стволовыми клетками, по сравнению со здоровыми женщинами [69], вместе с наблюдаемым сходством между эктопическими поражениями и базальным слоем [24], может поддерживать возможность ретроградной менструации. обеспечение доступа стволовых клеток эндометрия к внематочным структурам [63, 69]. Альтернативно, эти стволовые клетки могут транспортироваться по лимфатическим или сосудистым путям к эктопическим участкам [70]. Тот факт, что некоторые стволовые клетки эндометрия имеют происхождение из костного мозга, дополнительно подтверждает теорию гематогенного распространения этих клеток [71].Недавние исследования также подтвердили, что мобильные стволовые клетки могут участвовать в прогрессировании эндометриоза, когда клетки, полученные из эктопических поражений при индуцированном эндометриозе, мигрируют в эутопический эндометрий [71]. Однако, поскольку обычно ожидается, что стволовые клетки дифференцируются в зрелые клетки в соответствии с экологической нишей, предположительно мультипотенциальные стволовые клетки эндометрия в брюшной полости должны дифференцироваться в клетки перитонеального типа. Возможно, что отложение фрагментов ткани эндометрия, содержащих как стволовые клетки эндометрия, так и их клетки ниши, в брюшной полости способствует регенерации эндометриоподобной ткани из-за сигнала, получаемого стволовыми клетками от окружающих клеток ниши эндометрия.С другой стороны, перемещение аберрантной или коммитированной стволовой клетки из эндометрия в эктопический участок также может вызывать поражения, подобные эндометрию. Ткань эндометрия продуцирует несколько хемокинов и ангиогенных цитокинов; следовательно, вероятно, может последовать неоваскуляризация в эктопических участках, обеспечивая, таким образом, формирование этих повреждений [72].

Другой возможностью вовлечения стволовых клеток в эндометриоз является трансдифференцировка перитонеальных, гематопоэтических или яичниковых стволовых клеток в ткань, подобную эндометрию.Брюшная полость соединяется непосредственно с полостью матки, и между этими двумя средами существует свободный поток жидкости, богатой цитокинами / хемокинами. Эта прямая связь может регулировать подобную эндометрию дифференцировку резидентной популяции стволовых клеток в брюшной полости. Хотя это возможно, причины такой специфической дифференцировки перитонеальных стволовых клеток в эндометрий-подобную ткань только у 10% женского населения остаются невыясненными.

4. Обсуждение

Различные теории, связанные с патогенезом эндометриоза, указывают на то, что этиология эндометриоза сложна и многофакторна, включая гормональные, генетические, иммунные и экологические компоненты.Таблица 1 суммирует роль каждой теории в патогенезе эндометриоза. Хотя ретроградная менструация может быть одним из инициирующих шагов в патогенезе поверхностного эндометриоза, генетические факторы и факторы микросреды, которые препятствуют исчезновению эктопических поражений и позволяют ремоделировать брюшину, имеют важное значение для распространения эндометриоидных поражений [73, 74]. Патогенез эндометриоза передается за счет изменения состава перитонеальной жидкости в результате генетических, гормональных факторов и факторов окружающей среды [75, 76].На рисунке 1 изображено взаимодействие между различными факторами, которые могут быть вовлечены в патогенез эндометриоза.

Метаплазия клеточной функции, которая увеличивает прикрепление клеток эндометрия и уклонение этих клеток от иммунного клиренса

Теория Механизм

Ретроградная менструация Поток содержимого эндометрия в таз, что позволяет имплантировать поражение эндометрия

Трансформация ткани / клеток брюшины в ткань эндометрия под действием гормональных и / или иммунологических факторов

Гормоны Разрастание поражений эндометрия, вызванное эстрогенами.Устойчивость к опосредованному прогестероном контролю пролиферации эндометрия

Окислительный стресс и воспаление Рекрутирование иммунных клеток и их производство цитокинов, которые способствуют росту эндометрия

Иммунная дисфункция Предотвращение удаления менструального мусора и стимулирование имплантации и роста поражений эндометрия

Подавление апоптоза Повышение выживаемости клеток эндометрия и подавление апоптозных путей

Генетические изменения

Стволовые клетки Инициирование эндометриоидных отложений недифференцированным ассоциированные клетки с естественной способностью к регенерации


Имеются различия в патогенезе глубокого и поверхностного эндометриоза.Ретроградная менструация не может объяснить патогенез глубокого эндометриоза, при котором в моделях на животных не могло быть индуцировано глубоких поражений эндометрия посредством перитонеальной инстилляции после эндоцервикального удаления менструального эндометрия [22]. Однако глубокие узелковые поражения, которые обычно не исчезают во время менструации, могут быть легко индуцированы трансплантацией ткани базального эндометрия на модели павиана [23]. Другие теории, такие как целомическая метаплазия, индукция клеточной трансформации в клетки эндометрия и теория эмбрионального остатка, могут лучше объяснить этиологию глубокого эндометриоза.

5. Заключение

Эктопически размещенные стволовые клетки эндометриального или гемопоэтического происхождения или аномальная дифференцировка эндометрия резидентных тканевых стволовых клеток могут быть первым шагом в установлении эктопического поражения эндометрия. Последующая пролиферация и распространение таких поражений также может зависеть от подвижных клеток эндометриального типа предшественников в этих эктопических поражениях, которые участвуют в инициировании дальнейшего поражения, а также в поддержании заболевания.Дисфункциональный иммунный клиренс и генетическая предрасположенность, которые позволяют этим эктопическим поражениям расти в аберрантной микросреде, также могут способствовать развитию болезни. Современные терапевтические схемы лечения эндометриоза обычно основаны на манипулировании стероидными гормонами яичников, которые могут преимущественно нацеливаться на окончательно дифференцированные эктопические эндометриоидные клетки, которые обычно отмирают в результате апоптоза, в то время как стволовые клетки, распространяющие болезнь, могут не пострадать.Улучшение нашего понимания патогенеза эндометриоза направит дальнейшую будущую работу на более подходящие терапевтические цели, которые могут обеспечить столь необходимые лечебные и универсально приемлемые методы лечения эндометриоза.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

Благодарности

При поддержке Центра исследований женского здоровья при женской больнице Ливерпуля, Департамента женского здоровья Ливерпульского университета; Грант проекта "Благополучие женщин" RG1073 Дхарани К.Хапангама и стипендия по обучению клиническим исследованиям женщин начального уровня Никола Темпест (научный руководитель Дхарани К. Хапангама) выражает признательность.

.

Патогенез преэклампсии: генетический компонент

Преэклампсия (ПЭ) - это одна из основных причин материнского и плода заболеваемость и смертность в мире, вызывающие почти 40% родов до 35 лет недели беременности. ЧП начинается с неадекватного инвазия трофобласта на ранних сроках беременности, которая вызывает усиление окислительного стресса способствуя развитию системных эндотелиальная дисфункция в более поздних фазах заболевание, приводящее к характерному клиническое проявление ПЭ.Многочисленные методы были использованы для прогнозирования начала ПЭ с разная степень эффективности. Эти методы использовали фетальные / плацентарные и материнские маркеры на разных сроках беременности. Из с эпидемиологической точки зрения, многие исследования показали, что ПЭ - болезнь с сильным знакомая предрасположенность, которая также варьируется по географическому, социально-экономическому и расовые особенности, и эта информация может быть используется в процессе прогнозирования.Большое количество исследования показали генетическую связь с многофакторное полигенное наследование в развитие этого заболевания. Многие биологические гены-кандидаты и полиморфизмы были исследованы в их связи с PE. Мы будем обсудить самые важные из них, сгруппировать различными патогенными механизмами, вовлеченными в ПЭ.

1. Введение

Преэклампсия (ПЭ) и ее осложнения и связанные патологии стали одной из основных причин материнской и внутриутробной заболеваемости и смертности в мире, вызывая почти 40% рождений до 35 недель беременности. Более того, ПЭ была тесно связана с повышенным риском смерти в более старшем возрасте из-за сердечно-сосудистых заболеваний, независимо от других факторов риска [1–3]. ПЭ присутствует примерно у 5–10% всех беременных женщин во всем мире, и, несмотря на объем ресурсов, вложенных в исследование и лечение этой патологии, ее развитие по-прежнему трудно предсказать, и поэтому трудно предотвратить и лечить клинически.

PE представляет собой клинический спектр, который включает «материнскую» PE и «плацентарную» PE [4]. В общем, плацентарная ПЭ связана с аномальной плацентой у здоровой женщины, а при материнской ПЭ наблюдается нормальная плацентация у женщины с предшествующей патологией, такой как сердечно-сосудистые заболевания, хроническая артериальная гипертензия или диабет. Тем не менее на практике подавляющее большинство пациентов, у которых разовьется ПЭ, имеют оба типа в разной степени, и это не два разных типа заболевания, а крайние проявления одного и того же патологического образования.Эти два происхождения могут объяснить вариабельность по тяжести и гестационному возрасту проявления этого синдрома. Плацентарная ПЭ с плохой перфузией трофобласта вызывает окислительный стресс с высвобождением факторов трофобласта в материнское кровообращение, что вызывает вторичный воспалительный ответ и эндотелиальную дисфункцию [5]. При ПЭ у матери имеет место воспалительная реакция, вовлекающая все воспалительные компоненты кровообращения, включая эндотелий [5].

Понимание основных факторов, объясняющих патогенез ПЭ и раннее выявление пациентов, подверженных риску заболевания, поможет в разработке профилактических или ранних терапевтических вмешательств, направленных на снижение сопутствующей заболеваемости и смертности во время беременности, но также долгосрочные серьезные проблемы, которые могут вызывать или связаны с ПЭ.

2. Патогенез ПЭ: заболевание, возникшее из плаценты

Несмотря на прорывы в понимании патогенеза ПЭ, механизмы, которые в конечном итоге вызывают заболевание, до сих пор четко не выяснены. Тем не менее, кажется очевидным, что развитие ПЭ во время беременности требует присутствия плаценты, учитывая, что этот клинический синдром не разовьется, если его нет, и он исчезает вскоре после родов плаценты [6]. При плацентарной ПЭ также широко признано, что физиопатологический процесс ПЭ начинается с неадекватной инвазии трофобластов на ранних сроках беременности, что вызывает усиление окислительного стресса, способствующего развитию системной эндотелиальной дисфункции на более поздних этапах заболевания, что приводит к характерное клиническое проявление ПЭ с гипертензией, протеинурией и отеками.

Во время нормальной плацентации клетки цитотрофобласта образуют высокоинвазивный вневорсинчатый трофобласт (EVT), который может мигрировать в децидуальную оболочку и вторгаться в первую треть миометрия, вызывая ремоделирование спиральных артериол с образованием сосудистой системы с низким сопротивлением, которая позволяет 10-кратное увеличение кровотока, необходимое для роста плода [7–9]. Относительное уменьшение маточно-плацентарного кровотока, вторичное по отношению к аномальной плаценте, вызванной нарушенной инвазией трофобластов [8], является пусковым механизмом для развития ПЭ [10–12].Это было впервые подчеркнуто гистопатологическими данными в месте имплантации плаценты, где от 80 до 100% пациентов с ПЭ имеют дефицит физиологической инвазии спиральных артерий матери со стороны EVT [8, 13]. Было высказано предположение, что физиологические изменения, благоприятствующие инвазивному фенотипу этих клеток, происходят из-за воздействия на клетки цитотрофобластов гипоксической среды. Нормальная концентрация кислорода в плаценте первого триместра составляет всего около 3% O 2 (± 18 мм рт. Ст.), И считается, что такая низкая кислородная среда способствует инвазии трофобластов [14].В нормальном процессе плацентации инвазия цитотрофобластов регулируется градиентом концентрации кислорода между плацентой и материнскими артериями. Следовательно, гипоксическая среда, которая находится перед цитотрофобластом в начале плацентации, постепенно изменяется на нормоксическую среду по мере того, как имеет место инвазия [15]. При патологиях с аномальной плацентой инвазия трофобласта слабая и ограничивается только спиральными артериями, присутствующими в поверхностной децидуальной оболочке. Механизмы, связанные с этой плохой плацентацией, все еще являются областью исследований.

Таким образом, события, которые приводят к развитию ПЭ, могут быть объяснены первой стадией дефектной трофобластической инвазии, которая происходит на ранних сроках беременности, когда маточно-плацентарное кровообращение остается в состоянии высокого сопротивления во время беременности, что может быть обнаружено. повышенным сопротивлением маточных артерий [16]. Сохранение состояния недостаточной перфузии вызывает гипоксию плаценты и местный окислительный стресс, что приводит к системному воспалительному ответу и эндотелиальной дисфункции, что приводит к появлению клинических симптомов ПЭ [4].Первую стадию сложно диагностировать, а вторая - это сам клинический синдром.

3. Прогнозирование ПЭ

Для прогнозирования начала ПЭ с разной степенью эффективности использовались многочисленные методы. В этих методах используются фетальные / плацентарные и материнские маркеры на разных стадиях беременности для прогнозирования заболевания. Маркеры плода / плаценты можно разделить на (1) инвазию трофобластов (PLGF, IGFBP-1, PAPP-A, допплеровское ультразвуковое исследование и HLA-G), (2) плацентарную гипоксию (sFlt-1, VEGF, PLGF), ( 3) активные формы кислорода (перекись липидов) и (4) функция плаценты (активин / ингибин, CRH / CRHBP и PAI-2).Используемые материнские маркеры могут быть классифицированы как (1) метаболический синдром (ИМТ, ​​лептин, инсулин и глюкоза), (2) функция эндотелия (PAI-1, фибронектин, VCAM / ICAM), (3) прооксиданты (8). -epi-PGF2a), (4) антиоксидантный резерв (витамины C и E) и (5) иммунная функция (аутоантитела AT-R) [17].

Несмотря на улучшения в прогнозировании заболевания, не существует лечения, которое обращало бы вспять эту патологию, когда она началась. В основном это объясняется тем фактом, что различные тесты, используемые для прогнозирования ПЭ, имеют лучшие результаты после первого триместра беременности, периода, когда вмешательство, направленное на снижение распространенности заболевания, оказалось неэффективным [18].Вот почему необходимы дополнительные исследования для разработки клинических инструментов, позволяющих делать прогнозы еще на более ранних стадиях или даже до того, как пациентка забеременеет. Более того, следует отметить, что PE имеет явный генетический компонент, и каждый из этиологических факторов, которые участвуют в его патогенезе, иммунной дезадаптации, ишемии плаценты или оксидативном стрессе, может иметь генетическое значение [19].

4. Генетический компонент

С эпидемиологической точки зрения многие исследования показали, что ПЭ является заболеванием с сильной семейной предрасположенностью, которая также варьируется в зависимости от географических, социально-экономических и расовых особенностей.Сообщается, что у женщин, у которых есть родственники первой степени родства с ПЭ, риск развития заболевания в 5 раз выше, а у женщин, имеющих родственников второй степени родства, риск увеличивается вдвое [20, 21]. Более того, считается, что отцовские гены также играют важную роль в развитии ПЭ. Об этом свидетельствует повышенный риск ПЭ у женщин с беременностями мужчин, ранее имевших беременность, осложненную ПЭ [22, 23]. Это особенно важно, поскольку геномный импринтинг приводит к участию отцовских генов в контроле инвазии и роста плаценты, тогда как материнские гены подавляют его и отвечают за адаптивный иммунный ответ беременных [24].Годдард и др. Опубликовали крупное исследование генетической ассоциации ПЭ. [25], которые сообщили об исследовании, оценивающем 775 SNP в 190 генах более чем в 350 парах матери и потомства и 600 контрольных парах. Они обнаружили шесть генов со значимым взаимодействием генотипа матери и плода, связанных с PE, в IGF1 , IL4R , IGF2R , GNB3 , CSF1 и THBS4 . Эти и другие данные свидетельствуют о многофакторном полигенном наследовании с генетическим компонентом в развитии этого заболевания [26, 27].

Многие биологические гены-кандидаты и полиморфизмы были исследованы в связи с ПЭ. Мы обсудим некоторые из них, сгруппированные по различным патогенетическим механизмам, участвующим в ПЭ (см. Таблицу 1).

330060 p.Glu298As-786 [40–46]

Ген Функция SNP Ссылка

ERAP 1-2 Аминопептидазы 1-2. Относится к презентации иммунного антигена p.392 K> N и p.669L> Q [28]

TNFSF13B Регуляция иммунного ответа, член семейства факторов некроза опухолей rs16972194
rs16972197
rs56124946
[ 29]

HLA-G Член молекулы HLA класса I и обладает иммунодепрессивными свойствами G * 0106 HLA-G [30]

VEGF Модулирует клеточный цикл, миграцию и дифференцировку rs1485766
rs6838834
rs7664413
rs2010963
+936 C> T
[31, 32]


1 FMS-родственная тирозинкиназа.Он показывает активность тирозинпротеинкиназы. rs12584067
rs7335588
rs722503
[31]

eNOS Эндотелиальная синтаза оксида азота p.Glu298As-78

CYP11B2 Стероид 11/18-бета-гидроксилаза [34, 35]

Протромбин (F2) Увеличивает кровь вязкость и вероятность тромбоэмболических событий G20210A [36]

Фактор V Фактор свертывания крови V 1691G> A [36–38]

SERPINE1 Ингибитор-1 активатора эндотелиального плазминогена (PAI-1), ма ингибитор фибринолиза 4 G / 5 G полиморфизм [39]

MTHFR Метилентетрагидрофолатредуктаза rs1801133
A1298C
MTRR Метионинсинтазаредуктаза rs1801394 [40–43, 46, 47]

MTR Метилтетрагидрофолат-900-метил-гомоцистеин-сераза53.2756A> G [48–50]

SNP: однонуклеотидный полиморфизм.
4.1. Иммунная дезадаптация
4.1.1. ERAP1 и 2

Аминопептидазы 1 и 2 эндоплазматического ретикулума (ERAP1 и 2) важны в иммунном ответе с точки зрения презентации антигена [51], и они локализованы внутри эндоплазматического ретикулума (ER). Процесс начинается с протеолиза протеосомой в цитозоле, и, наконец, N-удлиненные пептиды процессируются аминопептидазой для созревания эпитопа, который представлен MHC класса I.Данные на мышах показали, что ERAP1 урезает MHC класса I, представленного пептидами in vivo, и является основным усекающим ферментом в просвете ER; однако ERAP2 также играет роль в обрезке белков [52]. На мышиной модели было продемонстрировано, что ERAP1 может секретироваться в ответ на LPS / INF γ и активировать макрофаги в культуре [53]. В плаценте человека аминопептидазная РНК ERAP1 была обнаружена с помощью ОТ-ПЦР [54]. Недавние исследования в популяциях Австралии / Новой Зеландии и Норвегии показали, что ERAP2 SNP (стр.392 K> N и p.669 L> Q; rs2549782 и rs17408150, соответственно) связаны с чувствительностью к PE [28]. В последнее время эти SNP также были связаны с повышенным риском гипертонических расстройств во время беременности у афроамериканцев, но не у чилийского [55], что подтверждает идею о том, что ПЭ имеет гетерогенную основу с вариациями между различными этническими группами.

4.1.2. TNFSF13B

TNFSF13B является членом семейства лигандов фактора некроза опухоли. TNFSF13B локализуется в области 13q32-q34 хромосомы и участвует в регуляции иммунного ответа на инфекции, аутоиммунные заболевания и воспаление.В третьем триместре беременности плацента человека экспрессирует TNFSF13B в клетках ворсинчатых цитотрофобластов (СТ) и мезенхимальных клетках ядра ворсинок (MC). Рецепторы TNFSF13B экспрессируются в обеих тканях [56, 57]. Было высказано предположение, что роль TNFSF13B [56] может заключаться в модуляции иммунной системы матери или в помощи в развитии иммунной системы плода. Считается, что на уровне плаценты TNFSF13B обладает антиапоптотическим действием [56]. Недавно Fenstand et al. [29] показали генетическую вариацию TNFSF13B , которая коррелирует с восприимчивостью к PE.В своем исследовании эти авторы обнаружили три редких SNP в TNFSF13B (rs16972194, rs16972197 и rs56124946) в австралийских / новозеландских семьях с ПЭ, но не в норвежских. Эти результаты предполагают, что TNFSF13B может способствовать нормальной иммунологической адаптации во время беременности, а присутствие этих SNP способствует аномальной плацентации в некоторых популяциях.

4.1.3. Полиморфизм гена HLA-G

Этот ген, локализованный в 6p21.3, является членом молекулы HLA класса I и обладает иммуносупрессивными свойствами.Эта характеристика участвует в модуляции материнской иммунной системы, что дает возможную тормозящую роль во время беременности, когда мать контактирует с плодом [30]. Полиморфизм HLA-G связан с рецидивирующим самопроизвольным абортом и ПЭ. Моро и др. [30] проанализировали несколько полиморфизмов в плаценте беременных с ПЭ и контрольной группы, обнаружив более высокую частоту полиморфизма G * 0106 HLA-G в преэклампсической плаценте по сравнению с контролем (21,2% и 6,6% соответственно), что свидетельствует о модулирующем эффекте HLA-G над беременностью и риском ПЭ.

4.2. Сосудистая и эндотелиальная функция
4.2.1. VEGF

VEGF - это семейство из семи членов: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F и PIGF. VEGF-C экспрессируется в основном в сердце, плаценте, яичниках и тканях эмбриона [58]. Рецепторы VEGF, названные VEGFR-1 / Flt-1, VEGFR-2 / Flk-1 и VEGFR-3 / Flt-4, являются рецепторами тирозинкиназы VEGF. VEGFR-1 имеет гораздо более слабую киназную активность и модулирует цикл эндотелиальных клеток. VEGFR-2 является более важным рецептором для VEGF в индуцированном VEGF митогенезе и проницаемости.VEGFR-3 экспрессируется в лимфатических эндотелиальных клетках и участвует в митозе, миграции, дифференцировке и выживании клеток [58]. Некоторые полиморфизмы VEGF коррелируют с повышенным риском ПЭ. Полиморфизмы VEGF-A связаны с риском PE, а также сообщалось о понижении регуляции экспрессии VEGF и VEGFR у пациентов с тяжелой PE [59, 60].

Недавнее исследование с использованием массива для 50 000 геноцентрических SNP идентифицировало 124 SNP в 6 генах, связанных с ангиогенезом.Эти данные идентифицировали аллельные вариации VEGF-C , Flt-1 и Flt-4 от 606 женщин (489 афроамериканок и 117 белых европеоидов). Два SNP VEGF-C (rs1485766 и rs6838834) были связаны с ПЭ у афроамериканок, а один SNP VEGF-C (rs7664413) был связан с ПЭ у женщин европеоидной расы [31]. Этот автор также подчеркивает связь между полиморфизмом Flt-1 и PE, показывая, что два SNP Flt-1 (rs12584067 и rs7335588) связаны с PE у чернокожих женщин, а два других, Flt-1 SNP (rs722503) и Flt-4 (rs307826) чаще встречаются у белых пациентов с ТЭЛА [31].Однако некоторые данные показали, что некоторый полиморфизм VEGF может защищать PE. В венгерской когорте первородящих пациентов исследование по поиску VEGF r. Полиморфизм 405 C> показал, что пациенты с аллелем VEGF 405 G имеют меньшую степень тяжести ПЭ [61]. Тем не менее, недавнее исследование [62] показало, что аллель VEGF 405 G (rs2010963) не связан с ПЭ в мексиканской популяции беременных женщин. Эти различия подчеркивают вариабельность и значение присутствия некоторых SNP в различных этнических группах.

Наконец, Shim et al. [32] охарактеризовали другой полиморфизм VEGF у корейских беременных женщин с помощью ПЦР и анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. VEGF +936 C> T был расположен в 3'-нетранслируемой области (UTR), и он был связан с PE. Однако небольшое количество пациентов в этом исследовании не позволяет сделать более общие выводы.

.

Множественные факторы, участвующие в патогенезе поражений белого вещества

Поражения белого вещества (WML), также известные как лейкоареоз (LA) или гиперинтенсивность белого вещества (WMH), характеризуются в основном гиперинтенсивностью на T2-взвешенном или ослабленном жидкостью инверсии (FLAIR) изображения. По мере старения населения и развития технологий визуализации заболеваемость и диагностические показатели WML ежегодно увеличиваются. WML - это не безобидный процесс. Клинически они проявляются снижением когнитивных функций и последующим развитием деменции.Хотя WML важны, их патогенез все еще неясен. В этом обзоре подробно рассматриваются достижения в понимании патогенеза WML с акцентом на анатомию, ауторегуляцию мозгового кровотока, венозный коллагеноз, нарушение гематоэнцефалического барьера и генетические факторы. В частности, обоснованным кажется отнесение WML к хронической ишемии, вторичной по отношению к венозному коллагенозу и нарушению ауторегуляции мозгового кровотока. С развитием генной технологии влияние генетических факторов на патогенез WML постепенно привлекает внимание.

1. Введение

Термин «болезнь мелких сосудов головного мозга» (CSVD), который охватывает все патологические процессы мелких сосудов головного мозга, часто относится к когнитивным нарушениям и деменции. Чаще всего CSVD применяется только к артериальным сосудам. Однако венулы и капилляры также относятся к CSVD и заслуживают большего внимания. Последствия CSVD для паренхимы головного мозга в основном проявляются лакунарными инфарктами, церебральными микрокровотечениями (CMB), поражениями белого вещества (WML) и увеличенными периваскулярными пространствами (EPVS).Предыдущие исследования показали, что с CSVD связаны несколько факторов, но наиболее распространенными факторами риска являются гипертония и возраст [1]. Недавние исследования также показали, что потребление соли играет ключевую роль в формировании WML через воздействие на эндотелиальные клетки [2, 3]. Несмотря на улучшение радиологических маркеров, доступных для характеристики CSVD, ни один из них не может напрямую наблюдать патологические изменения мелких сосудов, и остаются другие факторы, которые еще предстоит идентифицировать.

WML, как подтип CVSD, также называют лейкоареозом (LA) или гиперинтенсивностью белого вещества (WMH).Их основные проявления - гиперинтенсивность на T2-взвешенных изображениях или изображениях FLAIR (Рисунок 1). По мере старения населения и развития технологий визуализации заболеваемость WML у пожилых людей постепенно увеличивается. Патологические признаки WMLs - это, в основном, бледный миелин, демиелинизация, апоптоз олигодендроцитов и вакуолизация [4]. WML клинически проявляются снижением когнитивных функций, деменцией, аномальной походкой и недержанием мочи [5–8]. Хотя WML постепенно привлекают все больше внимания, их патогенез все еще неясен.В данной статье рассматриваются следующие пять аспектов патогенеза WML: классификация и анатомические характеристики, ауторегуляция церебрального кровотока, венозный коллагеноз, нарушение гематоэнцефалического барьера и генетические факторы.

2. Классификация и анатомические характеристики WML
2.1. Классификация WML

Согласно характеристикам МРТ, WML классифицируются как перивентрикулярные WML и глубокие / подкорковые WML (Рисунок 1). Перивентрикулярные WML включают гладкие колпачки вокруг лобных рогов и линейчатые и галоидные поражения вдоль тел боковых желудочков.Однако глубокие / подкорковые WML включают точечные или сливные поражения, удаленные от бокового желудочка. Различные типы WML могут иметь разный патогенез.

2.2. Кровоснабжение Водораздел по анатомии

Перивентрикулярное белое вещество получает кровоснабжение в основном через длинные перфорирующие ветви и желудочко-фугальные сосуды. Вентрикулофугальные сосуды являются конечными ветвями хориоидальных или полосатых артерий субэпендимальных артерий и редко совпадают с длинными перфорирующими ветвями пиальной сосудистой сети головного мозга, образуя водораздел кровоснабжения; Эти анатомические характеристики делают перивентрикулярное белое вещество восприимчивым к ишемическому повреждению [9, 10].Для сравнения, подкорковое белое вещество получает кровоснабжение в основном через короткие ветвящиеся артерии, отходящие вертикально от длинных перфорирующих ветвей вблизи подкоркового белого вещества. Длинные перфорирующие ветви имеют длинный и часто извилистый ход. Наиболее короткие ветви происходят только от длинной перфорирующей ветви. Взятые вместе, эти анатомические характеристики делают подкорковое белое вещество также восприимчивым к гипоксически-ишемическому повреждению [9]. Проксимальное кортикальное U-образное волокно, однако, снабжается кровью по длинным перфорирующим ветвям питательных артерий, снабжающих белое вещество, и коротким ветвям артерий, питающим кору, где ишемические WML возникают редко [9].

3. Ауторегуляция церебрального кровотока и патогенез WML

Белое вещество находится в зоне водораздела артериального кровоснабжения, которая подвержена ишемическому повреждению. Кроме того, в исследовании ПЭТ ишемия в областях белого вещества была выявлена ​​по увеличению доли потребления кислорода в этих областях [11]. В исследованиях на животных гипоперфузия головного мозга в модели животных с окклюзией 2 сосудов (2-VO) может быть вызвана окклюзией двусторонних общих сонных артерий, в то время как белое вещество находится в водоразделе области, которая подвержена ишемическому повреждению [12].Все результаты упомянутых выше исследований позволяют предположить, что причиной WML является ишемия; однако причины ишемии до сих пор не выяснены. Недавние исследования показали, что гемодинамические изменения могут быть вовлечены в ишемию белого вещества [13–16]. Нарушение ауторегуляции мозгового кровотока является наиболее частым типом гемодинамических изменений.

3.1. Диффузное нарушение динамической церебральной ауторегуляции при заболевании мелких сосудов головного мозга

Динамическая церебральная ауторегуляция (dCA) имеет различные характеристики среди различных подтипов острого ишемического инсульта.Процессы dCA атеросклероза крупных артерий и окклюзии мелких артерий, двух наиболее распространенных подтипов острого ишемического инсульта, значительно различаются. Исследования атеросклеротического инсульта крупных артерий показали, что ипсилатеральное повреждение dCA было более серьезным, чем поражение контралатерального [17–20], тогда как при инсульте с окклюзией малой артерии повреждение ипсилатерального и контралатерального dCA было одинаково тяжелым [18]. Это открытие может быть связано с гипоперфузией, вызванной стенозом аорты на ипсилатеральной стороне атеросклеротического инсульта большой артерии, который приводит к ангиэктазии, так что способность сосудов расширяться относительно низкая.Напротив, окклюзионная dCA малой артерии отражает обширное заболевание мелких сосудов головного мозга, так что снижение dCA присутствует как на ипсилатеральной, так и на контралатеральной сторонах инсульта. Оценивая ауторегуляцию церебрального кровотока, при которой двусторонние отростки dCA средней и задней церебральной артерии представляют собой dCA всего мозга, Guo et al. обнаружили, что повреждение dCA при заболевании мелких сосудов головного мозга не ограничивается односторонними или двусторонними эффектами, но затрагивает весь мозг [21].Склероз мелких сосудов головного мозга, ригидность и стеноз просвета, вызванные длительной гипертензией, сахарным диабетом или другими факторами риска сосудов, могут быть основными причинами нарушения ауторегуляции сосудов головного мозга во всем головном мозге.

3.2. Взаимная связь WML и AD через ауторегуляцию церебрального кровотока

WML являются маркером МРТ для поражения мелких сосудов головного мозга. Тяжесть WML тесно связана с болезнью Альцгеймера (AD), а реципрокная связь между заболеванием мелких сосудов головного мозга и AD часто опосредуется ауторегуляцией церебрального кровотока [22, 23].Текущие исследования в целом подтверждают концепцию, согласно которой AD возникает из-за прогрессирующей гибели нейронов, которая в первую очередь связана с отложением токсичных веществ A β [24]. Нарушение ауторегуляции церебрального кровотока, вызванное заболеванием мелких сосудов головного мозга, прямо или косвенно, способствует отложению A β и влияет на клиренс A β [25–27]. Напротив, A β также может влиять на ауторегуляцию церебрального кровотока, повреждая функцию эндотелиальных клеток и способствуя жесткости сосудистой стенки [28, 29].

4. Венозный коллагеноз и патогенез WML

Предыдущие исследования были сосредоточены на изменениях церебральных артерий, а не вен. WML часто сопровождаются патологическими изменениями в мелких артериях, такими как утолщение стенки и стеноз просвета [30, 31]. Утолщение гиалиновой стенки длиннопроникающих артериол и нарушение ауторегуляции могут привести к ишемическому повреждению белого вещества. Поскольку Moody et al. предложив концепцию коллагеноза перивентрикулярных венул в 1995 г. [32], к влиянию ремоделирования венозного коллагена и венозной системы на WMLs начали относиться серьезно.

4.1. Венозная ишемия

Предыдущие исследования показали, что стеноз сонной артерии тесно связан с WML [33, 34]. Chuang et al. обнаружили, что неполный Виллизиев круг может способствовать WML у пациентов со стенозом сонной артерии, а восстановление церебральной перфузии путем реваскуляризации сонной артерии может снизить тяжесть WML [35]. Однако некоторые исследования показали, что степень стеноза сонной артерии не связана с тяжестью WML [36, 37]. Патанкар и др. не обнаружили связи между WML и церебральным кровотоком в покое у пациентов с тяжелой окклюзионной / стенотической болезнью экстракраниальных артерий и приписали WML нарушению ауторегуляции [38].По сравнению с артериальной ишемией, венозной ишемии следует уделять больше внимания. При венозной ишемии более распространены вазогенный отек и повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Более того, венозная ишемия - это длительный и менее протекающий процесс. Кроме того, патологические особенности и прогрессирование, вызванные венозной ишемией, больше похожи на таковые у WML [39]. Изменения церебральной паренхимы, вызванные стенозом или окклюзией сонной артерии, часто связывают с односторонним поражением сосудов. В отличие от артериальных заболеваний, обструкция одностороннего выхода яремной вены часто вызывает ограниченный венозный дренаж в системе двусторонних глубоких вен, поверхностной венозной системе и зоне водораздела из-за венозного рефлюкса в верхний сагиттальный синус или поперечный синус.Эти состояния приводят к двусторонним WML и клиническим данным, которые больше напоминают таковые, связанные с двусторонними WML [40, 41]. Следовательно, венозная ишемия должна быть вовлечена в патогенез WML, и ей необходимо уделять больше внимания.

4.2. Коллагеноз перивентрикулярных венул

Недавние исследования также подтверждают концепцию, что коллагеноз перивентрикулярных венул связан с WML [32, 42]. В исследовании аутопсии 22 пациентов в возрасте 60 лет и старше, в котором использовалось окрашивание щелочной фосфатазой (ЩФ) для артериовенозной дифференцировки, Moody et al.обнаружили, что у 13 пациентов был коллагеноз перивентрикулярных венул; из этих пациентов 10 пациентов с тяжелым коллагенозом перивентрикулярных венул имели статистически значимые WML [32]. Хотя причина связи между болезнью венозного коллагена и WML неясна, Moody et al. объяснил это в основном генетической предрасположенностью.

4.3. JVR и PWE

«Яремный венозный рефлюкс (JVR)» и «энцефалопатия пульсовой волны (PWE)» были недавно предложены как вовлеченные в WML [43, 44].JVR относится к спонтанному рефлюксу яремной вены во время маневра Вальсальвы или покоя, и его основная причина - разница давления между двусторонними клапанами яремной вены и незавершенность клапанов. Патофизиологические изменения в результате JVR-индуцированной внутричерепной венозной гипертензии могут быть причиной WML. Патофизиологические изменения могут включать повреждение ГЭБ, гипоперфузию, коллагеноз венул, нарушение ауторегуляции церебрального кровотока и дисфункцию эндотелиальных клеток [43, 45–47]. Концепция PWE предполагает, что с возрастом сосудистая дисфункция проявляется не только как ишемия, но и как гемодинамические нарушения, вызванные изменениями пульсовой волны [44].Помимо стеноза или окклюзии сосудов головного мозга, возрастные изменения пульсовых волн также играют важную роль в нарушении микроциркуляции, особенно в венулах головного мозга [48–51].

5. ГЭБ и патогенез WML

Центральная нервная система, особенно нейроны, нуждается в стабильной окружающей среде. Поддержание стабильности нейронов в основном зависит от ГЭБ, который состоит из эндотелиальных клеток без фенестрации с плотными контактами, базальной мембраны и периваскулярных кончиков астроцитов [52].Что касается патологических особенностей поражения мелких сосудов головного мозга, Фишер наблюдал за анатомическими структурами глубоких перфорирующих артерий и отметил наличие диффузных аномалий в мелких кровеносных сосудах головного мозга, назвав их «сегментарной артериолярной дезорганизацией». Эта дезорганизация относится не просто к утолщению стенки мелких сосудов головного мозга или стенозу просвета, но к потере нормальной внешней мембраны и структуры гладкомышечного слоя, а также к повреждению ГЭБ и другим аномалиям [31, 53].

5.1. Неполные лакунарные инфаркты при заболевании мелких сосудов головного мозга

Лакунарные инфаркты при CSVD присутствуют вдоль лентикулостриальных артерий, а не только на их конце. Патологически эти лакунарные инфаркты часто являются неполными. Кроме того, вокруг глубоких перфорирующих артерий часто присутствует отек [54, 55]. Эти данные позволяют предположить, что лакунарные инфаркты при заболевании мелких сосудов головного мозга могут быть не полными инфарктами, вызванными артериальной окклюзией, а скорее неполными инфарктами, вызванными повреждением ГЭБ.

5.2. Проницаемость ГЭБ в WML

Аналогично, WML, другой подтип заболевания мелких сосудов головного мозга, также может быть связан с повреждением ГЭБ. Поступление вторичных сывороточных веществ, таких как белки сыворотки, компоненты комплемента и фибриногены, в паренхиму головного мозга после повреждения ГЭБ также может лежать в основе патогенеза WML. Starr et al. использовали МРТ с контрастным усилением и обнаружили, что, по сравнению с нормальными субъектами, контрастные вещества просачивались больше в перфорирующие артериальные области пациентов с WML [56].Аналогичным образом Wallin et al. использовали соотношение ЦСЖ / сывороточный альбумин для представления проницаемости ГЭБ и обнаружили, что гиперинтенсивность белого вещества связана с проницаемостью ГЭБ [57]. Young et al. уменьшили количество случаев и смещение от выбора гистопатологически различных регионов, а их результаты МРТ показали наличие повреждения BBB как в WML, так и в не-WML областях, что дополнительно иллюстрирует тесную связь между WML и повреждением BBB [58]. В исследованиях на животных также была продемонстрирована связь между WML и повреждением BBB.Исследование на склонных к инсульту крысах со спонтанной гипертензией (SHRSP) показало, что повреждение ГЭБ белого вещества происходило до подкорковых ишемических изменений [59]. В исследовании на склонных к инсульту крысах с реноваскулярной гипертензией (RHRSP) наша исследовательская группа также обнаружила, что с увеличением продолжительности гипертонии экспрессия ZO-1 и окклюдина (двух компонентов ГЭБ) постепенно снижалась, а WML становились больше. тяжелая [60]. Согласно метаанализу Фарролла и Уордлоу, проницаемость ГЭБ была тесно связана с серьезностью WML (5 сравнений, C: S = 122: 88, SMD 0.60, 99% ДИ 0,30, 0,89,), что дополнительно подтвердило корреляцию между повреждением ГЭБ и WML [61].

5.3. Нарушение BBB и WMLs: противоречия

Вопрос о том, вовлечено ли нарушение BBB в патогенез WML, остается спорным. С развитием методов визуализации, особенно с введением МРТ с контрастным усилением, ряд исследований показал, что повреждение ГЭБ является причиной WML. Topakian et al. обнаружил проницаемость ГЭБ с помощью МРТ с контрастным усилением и обнаружил, что повреждение ГЭБ присутствует не только в гиперинтенсивном белом веществе, но и в, казалось бы, нормальном белом веществе, что указывает на то, что повреждение ГЭБ связано с WML как причиной, а не следствием WML [62] .Huisa et al. выявили, что при болезни Бинсвангера (более тяжелые WML) повреждение BBB присутствовало не только в участках WML при МРТ, но также на краях WML и в нормальных участках, что позволяет предположить, что повреждение BBB тесно связано с прогрессированием WML [ 63].

Связь между BBB и WML была доказана исследованиями на людях и животных, а с развитием технологии визуализации было подтверждено, что повреждение BBB является причиной WML. Однако есть также исследование, в котором утверждается, что повреждение ГЭБ не коррелировало с WML [64].Для подтверждения связи между WML и BBB необходимы дополнительные объективные и рациональные исследования.

6. Гены и патогенез WML

С развитием генной технологии исследования WML начали сосредотачиваться на генетических факторах. Хотя обычно считается, что наиболее важными факторами риска для WML являются старение и гипертония [65, 66], генетические факторы также играют важную роль в WML, возможно, в 55–80% случаев [67, 68] .

6.1. Исследования генетического сцепления и исследования генетической восприимчивости

Анализ сцепления по всему геному на WML за последние несколько десятилетий показал, что WML были связаны с хромосомой 4 [69], хромосомой 5 [70], хромосомой 1 [70, 71], и хромосома 11 [72]. Между тем, исследования генетической восприимчивости WML подразделяются на две категории: исследования ассоциации генов-кандидатов (CGAS) и полногеномные исследования ассоциации (GWAS). CGAS идентифицировал большое количество генов, связанных с WML, которые участвуют в ряде биологических процессов, таких как ApoE, регулирующий холестерин [73]; ACE, AGT и AGTR1, регулирующие кровяное давление и церебральный кровоток [74, 75]; регуляция иммунных реакций и медиаторов воспаления (IL-6 и IL5RA) [76, 77]; BDNF, регулирующий регенерацию нейронов [78]; Члены семейства MMP, регулирующие нейровоспалительный процесс [79, 80]; и PON1 / NOS3, регулирующие окислительный стресс [77].GWAS не только идентифицировал гены восприимчивости, связанные с WML, но также инициировал исследования молекулярного механизма WML. Консорциум Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) сообщил о метаанализе GWAS WML, который подтвердил, что локус в области 25 длинного плеча хромосомы 17, включающий семь известных генов, имеет шесть новых SNP, связанных с WML; эти семь генов в основном задействованы в нервной иммунной и воспалительной системах. Среди шести новых SNP, TRIM65 показал самую сильную ассоциацию с WML, тогда как TRIM65 был вовлечен в патофизиологический процесс апоптоза [77].Основываясь на исследованиях генов WML, Исследование когнитивных функций и старения Совета по медицинским исследованиям (MRC-CFAS) указало, что патогенез WML может включать активацию нескольких клеточных путей и молекулярных процессов, включая окислительный стресс и воспаление. Это предоставило новый способ изучения WML.

Исследования, касающиеся CGAS, GWAS и экспрессии генов, показали, что невральный иммунитет, воспаление, окислительный стресс и апоптоз могут быть вовлечены в образование WML.Наше исследование показало, что длительное лечение пиоглитазоном оказывает положительное влияние на WML, вызванные гипертензией, отчасти благодаря его влиянию на ослабление воспаления мозга, что косвенно подтверждает корреляцию между воспалением и WML [81]. Серия каскадов, вызванных хронической ишемией, активирует большое количество нейральных воспалительных цитокинов, тем самым запуская последующие каскады, вызывающие серию патофизиологических изменений, в конечном итоге ведущих к демиелинизации, которая может быть одним из патогенных механизмов WML.

6.2. Генетические факторы WML в исследованиях на животных

Исследования WML на животных также подтвердили участие генетических факторов в патогенезе WML. Lin et al. показали, что без существенной разницы в артериальном давлении крысы SHRSP были более склонны к WML, чем крысы со спонтанной гипертензией (SHR) [82], что указывает на влияние генетических факторов. Огата и др. обнаружили, что, когда SHRSP использовался в качестве животной модели для WML, WML возникали через 24 недели и становились все более серьезными с возрастом [83].Однако Brittain et al. обнаружили, что у 10-месячных SHRSP не было WML [84]. Мы использовали RHRSP в качестве модели для WML, в которых почечная гипертензия была вызвана методами 2-почек и 2-зажимов. Когда не было значительной разницы в кровяном давлении, не у каждой крысы обнаруживалось развитие WML через 20 недель; кроме того, у крыс с WML также наблюдались поражения разной степени тяжести (неопубликованные данные). Эти данные указывают на то, что генетические факторы являются одним из патогенных механизмов WML.

6.3. Дебаты и перспективы генетических факторов в WML

Есть только несколько крупных исследований экспрессии генов в WML.Небольшое количество исследований по анализу генетического сцепления WML предполагает, что гены тесно связаны с WML, но точные локусы генов так и не были идентифицированы. Следует отметить, что никакие связи между генами, полученными в результате полногеномного анализа сцепления, и WML не являются повторяемыми; кроме того, ассоциации, предложенные в CGAS, не идентичны результатам в GWAS. Следовательно, необходимы более совместные лонгитюдные исследования для дальнейшего изучения ассоциации между генами и WML.

7. Заключение

Патогенез может различаться для разных типов WML. Патологические особенности перивентрикулярных WML подтверждают их происхождение от повреждения эпендимального слоя, в то время как анатомические особенности артериального кровоснабжения перивентрикулярного белого вещества подтверждают их происхождение от ишемии. Таким образом, перивентрикулярные WML могут быть связаны как с ишемией, так и с эпендимным слоем, в то время как большинство исследований подкорковых WML подтверждают длительную хроническую ишемию в качестве причины. Следовательно, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, имеют ли разные типы WML разные патогенезы.Многочисленные исследования показали, что причиной WML является хроническая ишемия. По сравнению с простым стенозом просвета более разумным кажется объяснение хронической ишемии отложением венозного коллагена и нарушением ауторегуляции мозгового кровотока. Патологические особенности повреждения ГЭБ предполагают его участие в WML. Тем не менее, связь между повреждением ГЭБ и WMLS остается спорным. Необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить корреляцию между BBB и WML и изучить механизмы, лежащие в основе повреждения BBB.Исследования генов и WML показали, что гены могут участвовать в патогенезе WML; более того, характеристики локусов генов дополнительно предполагают участие нервного воспаления и иммунитета в формировании WML. В WML могут быть вовлечены многие факторы (рисунок 2). Необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить корреляцию этих факторов с WML, чтобы предоставить новые целевые методы лечения WML.


Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

.

Смотрите также