Химиотерапия рака легких


Химиотерапия при раке лёгких: как проводится, последствия и эффективность

Рак лёгких является опасным онкологическим заболеванием с повышенной вероятностью летального исхода. В большинстве случаев онкология лёгкого поражает людей пожилого возраста. Однако и молодое поколение не защищено от патологии. Благодаря современным диагностическим методикам удаётся обнаружить болезнь на ранних стадиях, из-за чего процесс лечения легче перенести. Для лечения рака лёгких назначается комплексная терапия, состоящая из химиотерапии, лучевой терапии и хирургических манипуляций. Химиотерапия при раке лёгких отличается высокой действенностью и увеличивает шанс на успешное излечение.

Стадии развития рака

Онкологический процесс в лёгких подразделяется на 5 ключевых этапов прогрессирования:

  • Нулевой – первоначально в организме образуются опухолевые очаги. Ни один инструмент и аппарат не способен обнаружить поражение тканей на начальной стадии. При этом онкология не имеет ярко выраженных клинических признаков.
  • Первый – период наиболее благоприятен для проведения лечения. Терапия, проведённая на первой ступени, оказывают наибольшую эффективность. Величина опухоли не достигает 3 сантиметров в диаметре. Не выявляются действия регионарных лимфатических узлов. Рак лёгкого на первой стадии диагностируется в 10% случаев. Для обеспечения безопасности организма рекомендуется ежегодно проходить флюорографические обследования.
  • Второй – величина ракового нароста с метастазами находится в пределах 3-5 сантиметров. Благодаря увеличенным размерам узлов удаётся обнаружить патологию на рентгеновском снимке. На данном этапе проявляется кашель, кровохарканье, наблюдаются нарушения сердца и сосудов, резкое снижение массы тела, быстрая утомляемость.

  • Третий (подпункт а) – новообразование растёт в размерах, из-за чего усиливаются симптомы болезни. Опухолевые клетки распространяются по тканям лимфатических узлов средостения. Прогноз успешного выздоровления обещает 30%.
  • Третий (подпункт b) – метастазная клетка формируется в материалах лёгких, в позвонках грудной области, рёбрах и грудном отделе. Пациенты сталкиваются с переломами, вызванными патологией.
  • Четвёртый – этап характеризуется образованием множественных очаговых участков, распространяющихся гематогенным путём. Вероятность успешного излечения минимальна. Порой 4 стадия не предусматривает проведения химиотерапии. В подобных ситуациях требуется паллиативное лечение.

Руководствуясь перечисленной выше системой деления, онкологи выбирают подходящий метод терапевтического лечения.

Показания к назначению химиотерапии

Если образование имеет злокачественность, проводится немедленная химиотерапия. Процедура осуществляется перед операцией либо как послеоперационная мера. Выбор подходящей терапии основывается на таких факторах:

  • размер опухолевого очага;
  • интенсивность распространения;
  • захватывание метастазами окружающих тканей и органов;
  • вовлеченность близлежащих лимфатических узлов;
  • возрастной критерий пациента;
  • стадия развития онкологической болезни;
  • наличие хронических или сопутствующих патологий;
  • месторасположение раковых узлов;
  • степень воздействия на близрасположенные клетки;
  • разновидность клеток, формирующих опухолевое новообразование;
  • наличие метастазных клеток внутри органов либо в отдалённых участках;
  • реакция лимфатических узлов.
Обследование лимфатических узлов

Перед назначением лечения врач всегда оценивает вероятность возникновения негативных последствий и осложнений, характерных для выбранной терапии. Основываясь на указанных факторах, рассчитываются ключевые показания к назначению. Химиотерапия при раке лёгких является правильной дорогой к успешному выздоровлению пациента. Среди показаний к процедуре особенно выделяют:

  • онкологическое заболевание;
  • лейкоз;
  • рабдомиосаркома;
  • гемобластоз;
  • хорионкарцинома.

Противопоказания к проведению химиотерапии

Противопоказания к химиотерапии рака лёгких разрабатываются на основе множества условий. Группа факторов, основывающих список противопоказаний, схожа с показаниями: возраст, хронические болезни, стадия и т.д. Ключевые запрещающие условия для химиотерапии:

  • Тромбоцитопения.
  • Развитие инфекционных очагов в период обострений.
  • Беременность. Особенно острожной женщина должна быть в первый триместр.
  • Почечная недостаточность.
  • Недостаточность печени.
  • Сердечная недостаточность.
  • Резкое снижение массы тела.
  • Метастазирование в печень.
  • Метастазирование в головной мозг.
  • Сильная интоксикация органов и организма в целом.
  • Кахексия – абсолютное истощение организма со снижением веса.
  • Увеличенное количество билирубина, сигнализирующее об интенсивном уничтожении эритроцитов.

Указанные противопоказания всегда возможно скорректировать. Лечащий врач в первую очередь устраняет присутствующие ограничения, а потом проводится специальная химиотерапия. Рассчитать возможность назначения подобной терапии способен исключительно онколог. Окончательное решение принимается после прохождения пациентом специальных исследований и анализа полученной информации. Нужно понимать, что химиопроцедуры оказывают губительное влияние на организм и здоровье человека.

Проведение химиотерапии

Химические препараты вводятся внутривенным капельным методом. Дозирование лекарственных медикаментов и режим употребления расписываются в зависимости от подобранной схемы лечения. Ключевые моменты терапии составляются в персональном порядке для отдельных больных. По окончанию очередного курса химпроцедуры делают перерыв, позволяя организму человека прийти в норму и восстановиться. Длительность перерыва составляет от 1 до 5 недель. Затем курс повторяется.

Совместно с химиотерапией пациент проходит дополнительную поддерживающую терапию. Лечение помогает улучшить качество жизни человека. Перед прохождением курсов лечения больной обследуется. На основе полученных результатов крови и прочих показателей корректируется дальнейшая терапия. Врач может снизить дозировку или отложить курс терапии до восстановления организма.

Для лечения требуется 4-6 сеансов. Курс длится 3 месяца. Указанного времени достаточно, чтобы побороть онкологическую патологию лёгких с минимальным негативным воздействием. В качестве дополнительных методов введения лечебных веществ выделяют:

  • через артерию, связанную с опухолевыми тканями;
  • через ротовую полость;
  • введение под кожу;
  • введение в новообразование;
  • внутримышечно.

Лекарственные препараты при раке лёгкого

Лечение рака лёгких при помощи противораковых медикаментов проводится двумя путями:

  • уничтожаются раковые клетки через воздействие единичного лекарственного средства;
  • лечебные вещества употребляются комплексно с другими медикаментами.

Отдельные препараты из рыночного ассортимента отличаются персональными схемами действий и специфичным влиянием на раковые ткани. Стадия развития онкологического процесса составляет расчётную эффективность медикаментозного лечения. Химиотерапия при раке лёгких требует применения следующих лекарственных средств.

Алкилирующие агенты – воздействие на поражённые клетки происходит на молекулярном уровне:

  • Нитрозомочевины – являются производными элементами мочевины. Характеризуются противораковыми действиями.
  • Циклофосфан – прописывается совместно с прочими компонентами против опухоли при диагностировании патологии лёгких.
  • Эмбихин – таблетки провоцируют дестабилизацию ДНК и блокируют распространение опухолевых тканей.

Антиметаболиты – лечебные компоненты, блокирующие жизнедеятельные процессы в поражённых тканях, благодаря чему частицы угнетаются. Наибольшей эффективностью прославились:

  • 5-флюороурацил – способен поменять состав РНК. Препятствует разделению раковых элементов.
  • Цитарабин – известен противолейкозными свойствами.
  • Метотрексат – затормаживает опухоль, клеточное разделение и расползание злокачественных наростов.

Антрациклины – состоят из компонентов, оказывающих успешное отрицательное воздействие на раковый процесс:

  • Рубомицин – поможет в антибактериальной и противораковой области.
  • Адрибластин – входит в группу антибиотиков с противоопухолевыми свойствами.

Винкаалкалоиды – в состав препаратов входят травы и растения, препятствующие разделению атипичных клеточных структур и разрушающие очаги поражения:

  • Виндезин – считается производным Винбластина на полусинтетической основе.
  • Винбластин – разработан из элемента барвинка розового. Надежно закупоривает тубулин и предупреждает разделение клеток.
  • Винкристин – является аналогом Винбластина.

Эпиподофиллотоксины – препараты, синтезирующиеся схожим путём с действующим компонентом из вытяжки мандрагоры:

  • Тенипозид – выступает противораковым веществом. Является производным Подофиллотоксина на полусинтетической основе. В таблетках растерты корни подофилла щитовидного.
  • Этопозид – аналоговое средство Подофиллотоксина на полусинтетической основе.

Приём указанных лекарственных медикаментов проходит согласно составленной определенной схеме. Разработка схематичного употребления лекарств – задача лечащего врача, зависимо от самочувствия человека. Лечебные вещества способны вызвать неприятные побочные эффекты. Химиотерапия при раке лёгких идёт затруднительно и требует серьёзного отношения к имеющимся правилам и рекомендациям.

Побочные реакции и возможные осложнения

Медикаментозная терапия нацелена на затормаживание процессов деления злокачественных клеток и полноценное разрушение раковых очагов. Однако помимо благоприятных результатов проводимого лечения существует ряд неприятных побочных последствий и существует большая вероятность появления осложнения. Повышенная токсичность применяемых лекарственных веществ вызывает множество систематических нарушений в организме. Распространённые последствия химиотерапии при раке лёгких:

  • Расстройство органов ЖКТ – диарея и запор.
  • Тошнота и рвота.
  • Облысение.
  • Уничтожение лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.
  • Добавочные побочные инфекционные процессы.
  • Постоянная усталость, сильная утомляемость.
  • Возникновение синяков и шишек.
  • Хрупкость и ломкость ногтевой пластины.
  • Головная боль, мигрень, сонливость.
  • Остеопороз.
  • Нарушение уровня гормонов, в частности у женщин.
  • Формирование изъязвлений в ротовой полости и на слизистой языка.
  • Снижение либо отсутствие аппетита.
  • Высокая вероятность попадания инфекционных бактерий в связи с пониженным уровнем лейкоцитов в крови.
  • Формирование кровотечений в результате уменьшения объёма красных кровяных клеток.
  • Сложности гемопоэза (кроветворения).
  • Нарушение фертильности.
  • Сбой функционирования органов ЖКТ, появление диспепсических патологий.
  • Нарушение психического здоровья, проблемы с эмоциональным уровнем, появление депрессии.
  • Формирование вторичных инфекционных очагов из-за понижения иммунной системы организма.

При возникновении побочных реакций во время прохождения терапии требуется обратиться в клинику, сдать анализы и пройти обследование. По факту получения анализов врач корректирует методику лечения. Если человек заметил у себя неприятные последствия, в обязательном порядке о ситуации докладывается лечащему доктору. Категорически запрещено исправлять схему терапии либо самостоятельно бороться с возникшими осложнениями.

Питание во время химиотерапии

В период борьбы с онкологической болезнью лёгких организм пациента заметно истощается, отмечается причина слабости людей. В результате проведения процедур с использованием химических веществ на организм оказывается мощнейшее губительное воздействие. Во время прохождения медикаментозной терапии зачастую ухудшается и снижается аппетит. Поэтому важно насытить человеческое тело необходимыми микроэлементами, полезными витаминами и минералами.

Диета после химиотерапии при раке лёгких не отличается специфическими чертами. Важно сбалансировать рацион питания и наполнить блюда максимумом важных компонентов для сохранения и восстановления здоровья. Многие продукты в обязательном порядке исключаются из рациона. Запрещено употреблять следующие виды:

  • консервированная пища;
  • кондитерская пища, сладости;
  • жирные, острые и копчёные блюда;
  • блюда, приготовленные из низкосортного мяса – колбасные и копчёные изделия;
  • спиртосодержащие жидкости;
  • кофеин.

Химиопроцедура негативно отражается на уровне белков в организме. Особое внимание уделяется белковой продукции. Микроэлемент сильно ускоряет процесс реабилитации пациента. Рекомендованы к употреблению:

  • продукты с содержанием белка – орехи (грецкие, арахис, миндаль), куриное мясо, яйца, бобовая продукция;
  • углеводы – картофель, рис, виды макаронного ассортимента;
  • молочная продукция – творожные блюда, кисломолочные изделия (кефир, ряженка, бифидок), йогурты;
  • морепродукты – рыба с низким уровнем жиров либо обезжиренная, синие водоросли;
  • овощи и фрукты вне зависимости от способа их приготовления;
  • пить побольше жидкости – она способствует быстрому выведению токсинов и вредоносных бактерий из организма. Воду можно заменить некрепким чаем и ягодными компотами.

При химиотерапии и после пациентам рекомендуется проконсультироваться с профессиональным диетологом. Вопрос питания является важной частью успешного выздоровления. Рацион влияет на общее самочувствие пациента, на состояние органов и систем. Полезные продукты способствуют ускоренному восстановлению человека.

Прогноз выживаемости

Продолжительность жизни после химиотерапии выступает заключительной частью прогнозирования лечения. Все пациенты желают добиться положительного итога. Прогноз выживаемости составляется на основе группы условий. Главенствующий фактор – диагностированный этап развития онкологического заболевания, с которого проводится первая процедура. Если стадия болезни поздняя, существенно снижается срок жизни пациента.

Положительный результат зависит от структуры новообразования. Наиболее известен мелкоклеточный рак. Патология отличается повышенной агрессивностью и прогнозирует отрицательный итог. Длительность жизни при раке лёгких указанного вида увеличивается в 5 раз. При этом вероятность позитивного результата не возникает. В 3% случаев пациенты проживают больше 5 лет. Средний показатель продолжительности жизни находится в пределах 1-5 лет. При появлении рецидива болезни результат ухудшается.

Немелкоклеточный рак излечивается путём оперативных воздействий. Химиотерапию назначают после иссечения опухолевых тканей. Исход для НКРЛ позитивен. В 15% случаев пациенты живут 5 лет. Средняя продолжительность жизни достигает 3 лет. Если раковые клетки проникли в другие органы, на 4 этапе прогрессирования онкологии даже мощнейшие лечебные препараты не окажут должного результата. Раковые ткани приспосабливаются к лечебным веществам, из-за чего химпроцедура выступает уже в роли паллиативной.

В период прохождения химиотерапии пациент сталкивается со сложностями. Однако проведение терапии обязательно. Современные схемы лечения способны продлить жизнь больному, и достигается улучшение качества. Независимо от статистической информации, рассчитать точный прогноз выживаемости пациентов невозможно.

Эффективность химиотерапии

Отмечается ощутимая эффективность химиотерапии при раке лёгких. Однако для усиления действенности применяемых медикаментов и гарантирования положительного исхода требуется составить сложные комбинации. Появление побочных эффектов не выступает признаком плохой результативности выбранной методики лечения. На успех и ускоренное выздоровление влияет группа факторов.

Особое значение содержит стадия развития патологии и стадия обнаружения прогрессирующего рака. Важную роль играет квалификация лечащих докторов, оснащенность клиники и знания персонала в разрешении сложных ситуаций. Эффективность лечения не основывается исключительно на применении медикаментов.

Гистологический состав опухолевых наростов влияет на назначение химиотерапии, выбор лекарства и согласование методики терапии. В качестве благоприятных и действенных медикаментов называют Циклофосфан, Метотрексат, Винкристин, Митомицин, Этопозид, Адриамицин, Цисплатин и Нитрозометилмочевина. Каждый компонент отличается собственным неприятным последствием. Однако с уверенностью говорится о результативности химиотерапии, снижающей смертность пациентов.

onko.guru

Химиотерапия при раке легких: когда назначают

Сколько длится лечение доброкачественных и злокачественных опухолей?

Рак легких занимает первое место по количеству летальных исходов среди всех онкозаболеваний. Основную группу риска составляют пожилые люди, однако болезнь диагностируется и у молодых пациентов.

Химиотерапия при раке легких является основным методом борьбы с раковыми клетками. На первых двух стадиях болезни «химия» может сочетаться с операциями по удалению опухолей.

На третьей стадии, когда начинается метастазирование раковых клеток, прием химиопрепаратов становится основным направлением и может сочетаться с лучевой терапией.

Основные понятия о раке легких и о химиотерапии

Диагностирование рака легких означает, что у пациента в органах дыхания развиваются опухолевые образования. Чаще всего опухоль локализуется в правом легком, в верхней ее доле.

Сколько курсов понадобится, определяется в частном порядке.

Факт! Трудность в лечении заключается в бессимптомном протекании болезни на начальных стадиях. Диагностируют ее, когда начинается метастазирование, и патогенные клетки перекидываются на другие органы.

Лечение химиотерапией рака легких является основным методом борьбы с данной онкологией. Состоит она в том, что больному вводят лекарственные препараты, которые останавливают рост раковых клеток, не дают им делиться и в конечном итоге полностью их разрушают. Лекарственное лечение может использоваться как единственный метод, но в некоторых случаях его могут совмещать с лучевой терапией или хирургическим удалением опухоли.

Наиболее результативно «химия» борется с мелкоклеточным раком, который достаточно ощутимо подвержен воздействию препаратов. Немелкоклеточная структура опухоли часто проявляет устойчивость и для пациента подбирают другой курс лечения.

Распространение раковых клеток на другие органы, означает метастазирование болезни и протекание 4 стадии рака. Бороться с метастазами при помощи химиопрепаратов не удается. Поэтому на 4 стадии лекарственную терапию применяют как паллиативное лечение.

Процесс лечения

Современная медицина намного усложнила процесс назначения лекарственных препаратов. Еще лет 10-15 назад все было намного проще: пациент с онкологией приходит в клинику и ему выписывают один или два препарата в зависимости от его состояния.

Инструкция лечения практически для всех категорий больных была одинакова. В учет не брались ни гистологические результаты, ни биологические показатели, не учитывалось мнение врачей из других областей медицины – все это не влияло на курс лечения.

Правильно подобранное лечение действительно помогает

Химиотерапевтическую процедуру на современном этапе, пациентам с онкологией легких, будут проводить в зависимости от самого заболевания.

Показатели опухоли, влияющие на ход лечения:

  • размер новообразования;
  • стадия развития;
  • уровень метастазирования;
  • прогрессирование и скорость роста;
  • место локализации.

Влияние на курс терапии оказывают индивидуальные показатели организма:

  • возраст;
  • общее состояние здоровья;
  • наличие хронических патологий;
  • состояние иммунной системы организма.

Помимо показателей развития онкологии и индивидуальных особенностей организма, в современных клиниках берут во внимание цитогенетику опухоли. В зависимости от этого показателя онкобольных делят на четыре группы и назначают соответствующее лечение.

Состояние пациента на всех этапах лечения должно контролироваться.

Внимание! Учет узконаправленных показателей в купе с последними достижениями медицины позволил значительно увеличить процент полного выздоровления. Стоит заметить, что эта статистика подтверждает положительные результаты, получаемые на начальных стадиях развития опухоли.

Как поводится курс химиотерапии рака легких

Курс лечения онкобольных корректирует врач-онколог. Индивидуальные особенности организма, строение опухоли, стадия болезни – эти факторы будут влиять на то, как проводится химиотерапия при раке легких.

Положительное настроение пациента позволяет повысить эффективность лечения.

Лечение медпрепаратами проводится в амбулаторных условиях. Лекарства принимаются орально или внутривенно. Дозировку и препарат для пациента подбирает онколог, перед этим суммировав все факторы болезни. Обычно применяется тактика комбинирования медикаментов. Это практикуют для более эффективного лечения.

Проводится медикаментозное лечение рака циклами по несколько недель или месяцев. Промежуток между циклами составляет от 3 до 5 недель. Этот отдых очень важен для онкобольного. Он дает возможность организму и иммунной системе восстановиться от приема химиопрепаратов.

Есть вероятность приспособления клеток рака к действующим препаратам. Чтобы избежать снижения эффективности лечения проводят замену лекарств. Современная фармакология подошла вплотную к решению проблемы уменьшения воздействия лекарственных препаратов на опухолевые образования. Последние поколения медпрепаратов от онкологии не должны иметь эффекта привыкания.

Состояние пациента должно тщательно контролироваться.

Во время химиопроцедур общее состояние пациента ухудшается, проявляют себя побочные действия. Лечащий врач должен постоянно следить за здоровьем больного. Важно регулярное проведение обследования и контроль жизненно важных показателей.

Количество циклов зависит в первую очередь от эффективности лечения. Наиболее приемлемым для организма является 4-6 циклов. Это позволяет избежать серьезного ухудшения самочувствия пациента.

Важно! Химиотерапевтические процедуры должны проводиться совместно с терапией, направленной на уменьшение побочных явлений.

Противопоказания к химиотерапии рака легких

Химиотерапия при раке легкого определяется как самый действенный метод борьбы с онкологией. Ее применяют, когда есть противопоказания к другим методам лечения, например, к хирургическому вмешательству. Но существует ряд факторов, при наличии которых противопоказано медикаментозное уничтожение раковых клеток.

Существующие противопоказания.

Основной перечень противопоказаний выглядит следующим образом:

  • метастазирование в печень или головной мозг;
  • интоксикация организма (например, тяжелая пневмония и т.д.);
  • кахексия (полное истощение организма с потерей веса);
  • повышенный уровень билирубина (говорит об активном разрушении эритроцитов).

Для предотвращения губительного влияния на организм, перед химиотерапией проводят ряд исследований. Только после полученных результатов подбирают медикаментозный курс.

Побочные эффекты и осложнения

Медикаментозное лечение опухоли направлено на сдерживание деления раковых клеток или полное их уничтожение. Однако, наряду с положительным эффектом от подобной терапии, практически у всех пациентов проявляется множество осложнений.

В первую очередь от токсического действия препаратов попадает под удар: иммунная система, желудочно-кишечный тракт, кроветворение.

Последствия химиотерапии при раке легких:

  • диарея, тошнота, рвота;
  • выпадение волос;
  • разрушение клеток лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов;
  • присоединение побочных инфекций;
  • быстрая утомляемость;
  • ногти становятся ломкими;
  • головные боли и сонливость;
  • нарушение гормонального фона (особенно страдают женщины).
Вероятность проявления побочных эффектов – высока.

При появлении осложнений в период лечения в первую очередь необходимо обратиться к лечащему врачу и сдать анализы. После получения клинического анализа, специалист сможет откорректировать схему воздействия.

Стоит заметить тот факт, что о проявлении побочных эффектов в обязательном порядке следует сообщить доктору. Врач сможет подобрать симптоматическое лечение. Подбирать методы борьбы с побочными эффектами самостоятельно — запрещается.

Препараты, применяемые при лечении рака легких

Лекарства, действие которых направлено на борьбу с раковыми клетками обладают различной эффективностью и переносимостью. В передовых мировых центрах по борьбе с раком постоянно ведутся разработки новейших методов терапии имеющих большую точность и направленность.

Препараты при химиотерапии при раке легких применяют с учетом обширного количества индивидуальных факторов пациента. Также медикаменты назначают, учитывая степень воздействия их на патогенные клетки и стадию развития заболевания.

Основные средства рассмотрены в таблице:

Группы препаратов Механизм воздействия на раковые клетки. Действующие вещества Побочные эффекты
Алкирующие агенты Взаимодействуют с ДНК, в результате происходит мутация и гибель клетки.
  • Циклофосфан,
  • Эмбихин,
  • Нитромозочевин
  • Желудочно-кишечный тракт,
  • кроветворение (лейкопения, тромбоцитопения).
Антиметаболиты Ингибируют биохимические процессы, вызывая замедления роста клеток и нарушением их функций.
  • Фолурин,
  • Неларабин,
  • Фопурин,
  • Цитарабин,
  • Метотрексат
  • Стоматит,
  • угнетение кроветворения,
  • спонтанные кровотечения,
  • инфекции.
Антрациклины Воздействуют на молекулу ДНК, вызывая нарушение репликации. Оказывают мутагенное и канцерогенное воздействие на клетку.
  • Дауномицин,
  • Доксорубицин.
  • Кардиотоксичность.
  • Развитие необратимой кардиомиопатии.
Винкалоиды Воздействует на белок тубулин, входящий в состав микротрубочек, и приводит к их исчезновению.
  • Винбластин,
  • Винкрестин,
  • Виндезин
  • Тахикардия,
  • анемия,
  • парестезия,
  • гиперестезия.
Препараты платины Разрушают ДНК раковых клеток и препятствуют их росту.
  • Цисплатин,
  • Финатриплатин,
  • Карбоплатин,
  • Платин.
  • Тромбоцитопения, анемия,
  • лейкопения,
  • нарушение функции печени,
  • аллергические реакции.
Таксаны Препятствуют делению раковых клеток
  • Доцетаксел,
  • Паклитоксел
  • Таксотер
  • Снижение АД,
  • тромбоз сосудов,
  • анорексия,
  • астения,
  • анемия.

Современная химиотерапия дает все больше положительных гарантий и проходит для пациентов менее болезненно. На данном этапе развития медицины не существует противоопухолевых препаратов без побочных действий. Общий побочный признак, который объединяет практически все химиопрепараты – это воздействие на желудочно-кишечный тракт и органы кроветворения.

С особенностями проведения химиотерапии и принципом воздействия читателей ознакомит видео в этой статье.

Диета при химиотерапии

Во время борьбы с опухолью в легких, организм больного буквально истощается. Это цена которую платит пациент за разрушение раковых клеток. Медикаментозное лечение не сопровождается особым аппетитом. Еда для организма становится единственным источником восполнения минералов и витаминов.

В рационе должны присутствовать полезные продукты.

Питание после химиотерапии при раке легких нельзя назвать особенным. Скорее оно должно быть сбалансированными и здоровым (на фото). Многое из того, что мог себе позволить пациент до лечения придется исключить из рациона.

Продукты, не рекомендованные к употреблению:

  • консервированные продукты;
  • сладости и кондитерские изделия;
  • жирные и острые продукты;
  • пища в основе, которой может быть мясо низкого качества (колбасы, копчёности);
  • алкоголь;
  • кофе.

Химиотерапия пагубно влияет на белки в организме. Поэтому продуктам, содержащим белки, следует уделять особое внимание. Такая пища значительно ускорит процесс восстановления организма.

Продукты, которые необходимо включить в рацион:

  • содержащие белок — орехи, курица, яйца, бобовые;
  • содержащие углеводы — картофель, рис, макаронные изделия;
  • молочные продукты — творог, кефир, ряженка, йогурты;
  • морепродукты — нежирная рыба, синие водоросли;
  • овощи и фрукты в любом виде;
  • обильное питье — жидкость выводит токсины из организма.

Важно! Больным раком легким, проходящим курс химиотерапии, нужно обратиться за советом к диетологу. Необходимо уяснить очень важный аспект: питание очень важный фактор, влияющий на общее состояние и скорейшее восстановление больного раком.

Прогноз выживаемости больных раком легких после химиотерапии

Вопрос о продолжительности жизни после химиотерапевтических процедур является основополагающим. Безусловно, каждый пациент с онкологией надеется на положительный результат.

Вероятность положительного исхода.

Прогноз выживаемости зависит от многих факторов. Но наиболее важный из них это стадия болезни, на которой пациенту будет проводиться лечение. Пропорция очевидна – чем выше стадия, тем меньше процент выживаемости и продолжительность жизни.

Важно! Вероятность благоприятного исхода может напрямую зависеть от формы патологии.

Мелкоклеточный рак является самым распространенным и агрессивным, патология данной формы имеет отрицательный прогноз. Продолжительность жизни после химиотерапии при раке легких с данной формой повышается приблизительно в 5 раз, однако прогноз в большинстве случаев остается неблагоприятный.

Только 3% больных проживут более 5 лет. Средняя продолжительность жизни составляет от 1 до 5 лет. Рецидив онкологии после химии ухудшает прогноз пациента.

Немелкоклеточный рак в основном лечится с помощью хирургического вмешательства. Химиотерапия применяется после удаления опухоли. Прогноз для НКРЛ более благоприятный – 15% больных проживут 5 лет. Средняя продолжительность жизни составит 3 года.

Если метастазирование перешло на другие органы, то даже самые передовые лекарственные препараты на 4 стадии болезни бессильны. Раковые клетки не чувствительны к ним и химия проводится в качестве паллиативного лечения.

Несмотря на все трудности, переносимые пациентом во время химиотерапии, отказываться от нее нельзя. Современные методики позволяют значительно продлить жизнь человеку и сделать ее более качественной. Какие бы ни были статистические показатели по раку легких – определить точно, сколько проживет пациент, никто не может.

upulmanologa.ru

Курс химиотерапии при раке легкого 1-4 стадии | Европейская клиника

Обновлено: 03 сентября 2019 Главный врач Европейской клиники, врач-онколог, к.м.н. 8973

Химиотерапия — один из основных методов лечения рака легкого и других онкологических заболеваний. Принцип действия химиопрепаратов состоит в том, что они подавляют размножение раковых клеток и вызывают их гибель. Обычно лекарство вводят внутривенно: оно поступает в общий кровоток и распространяется по всему организму, поэтому такую химиотерапию называют системной.

Химиотерапия при раке легкого бывает разной:

  • Неоадъювантная — назначается до операции. Химиопрепарат сокращает размеры опухоли, это помогает её проще удалить, сделать операбельной.
  • Адъювантная — назначается после операции. Помогает убить опухолевые клетки, оставшиеся в организме после операции, тем самым снизить риск рецидива.
  • Химиолучевая терапия — сочетание химиотерапии и лучевой терапии. Обычно её применяют, если опухоль сильно проросла в соседние ткани, и её сложно удалить хирургически.
  • В качестве основного вида лечения. В таких случаях химиотерапия обычно является частью паллиативного лечения. Его цель — не вылечить человека от рака, а уменьшить симптомы, улучшить состояние, продлить жизнь. Паллиативное лечение помогает замедлить рост опухоли, сократить её размеры.

Врачи Европейской онкологической клиники берутся за лечение рака легкого на любой стадии. Мы уверены: помочь можно всегда.

Запись на консультацию круглосуточно

Какие химиопрепараты чаще всего назначают при раке легких?

Примерно в 85% случаев по результатам биопсии в легких выявляют немелкоклеточный рак (НМРЛ), на другие злокачественные опухоли приходятся оставшиеся 15%. В соответствии с рекомендациями экспертов из Национальной всеобщей онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network, NCCN — американская онкологическая ассоциация, в которую входят крупнейшие онкоцентры США), при НМРЛ применяют следующие химиопрепараты:

  • доцетаксел (Таксотер);
  • карбоплатин;
  • цисплатин (Платинол);
  • гемцитабин гидрохлорид (Гемзар);
  • этопозид;
  • паклитаксел (Таксол);
  • иринотекан гидрохлорид (Камптозар);
  • винбластин сульфат;
  • пеметрексед (Алимт);
  • винорелбин тартрат (Навелбин).

Практически все препараты из этого списка вводят внутривенно в виде растворов. Некоторые принимают перорально (через рот).

Таргетная терапия при раке легких

В настоящее время ученым известны некоторые вещества, которые необходимы раковым клеткам для быстрого размножения и выживания. Существуют препараты, которые помогают заблокировать эти вещества, они называются таргетными:

  • Блокаторы рецептора эпидермального фактора роста (EGRF — epidermal growth factor receptor). Это вещество представляет собой белок-рецептор, который находится на поверхности клеток и, будучи активирован, заставляет их размножаться. В раковых клетках ген EGRF может быть мутирован, из-за этого активность рецептора повышена, и они делятся намного быстрее. К группе блокаторов EGRF относятся: Гефитиниб, Эрлотиниб, Осимертиниб, Афатиниб, Цетуксимаб.
  • Блокаторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF — vascular endothelial growth factor). Некоторые раковые клетки выделяют большое количество этого вещества, которое затем активирует рецепторы на клетках, выстилающих изнутри стенки сосудов. В итоге активно растут новые сосуды, опухоль получает больше кислорода и питательных веществ. Блокаторы VEGF не дают фактору роста соединиться с рецепторами. Представители этой группы препаратов: Рамицирумаб, Бевацизумаб.
  • Блокаторы киназы анапластической лимфомы (ALK — anaplastic lymphoma kinase). Подобно EGRF, ALK представляет собой рецептор, который находится на поверхности клеток и отвечает за их рост. Если ген ALK мутирован, раковые клетки бесконтрольно размножаются и ведут себя агрессивнее. Таргетные препараты, которые воздействуют на этот молекулярный путь: Кризотиниб, Алектиниб, Церитиниб.
  • Моноклональные антитела. Эти таргетные препараты одновременно являются иммунопрепаратами. Они помогают иммунитету распознавать и уничтожать опухолевые клетки. При раке легких применяют такие моноклональные антитела, как Пембролизумаб, Ниволумаб.

Как проводят химиотерапию при раке легкого? Что такое циклы и протоколы?

Классические химиопрепараты атакуют все быстро размножающиеся клетки без разбора, опухолевые и здоровые. Из-за этого химиотерапия вызывает многочисленные побочные эффекты, иногда весьма серьезные. Для того чтобы свести риск к минимуму, химиопрепараты вводят с перерывами. Лечение проводят циклами, периодически организму дают «передышки». При раке легких циклы могут составлять 28, 21 или 14 дней.

В настоящее время во всем мире накоплен большой опыт применения химиопрепаратов. Проведены исследования с участием тысяч онкологических больных. Они помогли понять, как разные пациенты реагируют на те или иные препараты, какие комбинации лучше всего переносятся и наиболее эффективны при тех или иных типах рака. На основании этой информации составлены протоколы химиотерапии. Придерживаясь их, врач использует опыт многих коллег, который копился десятилетиями. Это помогает обеспечить максимально высокие шансы на успешную борьбу с раком.

Существуют разные протоколы химиотерапии. Врачи Европейской онкологической клиники придерживаются рекомендаций американской Национальной всеобщей онкологической сети NCCN. В эту ассоциацию входят 27 ведущих онкоцентров США.

Как план лечения зависит от стадии опухоли?

Схемы лечения на разных стадиях выглядят следующим образом (на примере наиболее распространенного НМРЛ):

  • Если нет отдаленных метастазов, опухоль удаляют хирургически. В дополнение к операции назначают курс химиотерапии или химиолучевой терапии.
  • Если хирургическое лечение противопоказано, назначают лучевую или химиолучевую терапию. Возможно, это поможет сократить размеры опухоли и в дальнейшем провести операцию.
  • При метастатическом раке (IV стадия) лечение зависит от типа опухоли и её молекулярно-генетических особенностей. Если есть мутации в генах EGRF или ALK, применяют подходящие таргетные препараты.
  • Если мутаций нет, в качестве терапии первой линии применяют химиопрепараты в комбинации с блокаторами VEGF. Если это не работает, назначают препараты второй линии — химиопрепараты в комбинации с моноклональными антителами.

Химиотерапия при раке легких в Европейской онкологической клинике

Врачи Европейской онкологической клиники знают, как помочь:

  • Мы беремся за лечение рака легкого на любой стадии.
  • Используем только оригинальные, наиболее современные химиопрепараты с доказанной эффективностью.
  • Руководствуемся международными протоколами химиотерапии. При этом в Европейской онкологической клинике практикуется персонализированное лечение, с учетом молекулярно-генетических характеристик опухоли у конкретного пациента.
  • Знаем, как улучшить химиотерапию, которую назначили в другой клинике.
  • Если химиотерапию пришлось отменить из-за плохой переносимости препаратов или сопутствующих заболеваний, наши доктора могут провести курс активного восстановительного лечения, после которого введение химиопрепаратов снова станет возможным.

Для наших пациентов всегда доступны наиболее современные препараты, прошедшие регистрацию в России.

Запись на консультацию круглосуточно

www.euroonco.ru

Химиотерапия при раке легкого

Цитостатическая химиотерапия при раке легких является основным методом воздействия вместе с оперативным вмешательством и радиоактивным облучением. Применение этих препаратов имеет негативное влияние на патологические клетки, снижая их способность к делению и развитию, что ведет к уменьшению опухоли в размере и предотвращает прогрессирование рака.

Показания

Лечение рака леких химиопрепаратами применяется для таких целей:

  • уменьшение размера опухоли перед операцией;
  • терапия в послеоперационном периоде;
  • монотерапия на ранних стадиях развития новообразования или в неоперабельных случаях;
  • неэффективность других методов;
  • паллиативное лечение на 4 стадии новообразования с метастазами.

В журнале «Современная онкология» опубликованы сведения о положительном результате раннего лечения неоплазии легких химиотерапией без хирургического вмешательства.

Вернуться к оглавлению

Какие препараты применяются?

При поражении злокачественной опухолью легкого используют цитостатики, среди которых Доксорубицин.

Терапия цитостатиками при злокачественных новообразованиях дыхательной системы не имеет специфических лекарственных средств. Используют комбинации из следующих лекарств:

  • «Винкристин»;
  • «Циклофосфамид»;
  • «Доксорубицин»;
  • «Винбластин»;
  • «Митомицин»;
  • «Доцетаксел»;
  • «Паклитаксел»;
  • «Этопозид»;
  • «Карбоплатин»;
  • «Цисплатин»;
  • «Навельбин».
Вернуться к оглавлению

Схемы медикаментов

Препараты для химиотерапии при раке легких подбирают отдельно для каждого пациента. Выбор лекарств зависит от степени развития новообразования, разновидности атипических клеток, чувствительности к разным фармакологическим группам. В клинике схемы лечения обозначают аббревиатурами:

  • CAV — «Циклофосфамид», «Доксорубицин», «Винкристин». Такая комбинация чаще назначается на 1—3 стадии плоскоклеточного рака легких.
  • ACE — такая же схема, как предыдущая, с изменением последнего препарата на «Этопозид».
  • VMP — включает «Винбластин», «Цисплатин» и «Митомицин С». Имеет наиболее высокую эффективность как химиотерапия при метастазах в легких.
Вернуться к оглавлению

Подготовка и проведение

Перед назначением лечения проводят биопсию новообразования, по результатам которой подбираются подходящие медикаменты.

Перед назначением схемы химиотерапии пациент проходит множество исследований для определения конкретного генотипа рака, степени злокачественности клеток и чувствительности к цитостатическим средствам. Делают биопсию опухоли и специфическое иммуногистохимическое исследование. Это необходимо для выбора идеальной комбинации лекарственных средств в каждом отдельном случае.

Терапия химиопрепаратами проходит курсами 14, 21 или 28 дней с перерывами в 3 недели. Их количество зависит от результативности лечения и реактивности патологических тканей к цитостатикам. На 1—2 стадии лечение помогает уже после первого курса введения препаратов, на 3—4 — лекарства используют 5—8 раз. Промежутки между курсами необходимы, чтобы дать возможность восстановиться иммунной системе и красному костному мозгу для дальнейшей борьбы с раком. Медикаменты вводят внутривенным капельным путем.

Химиотерапевтические средства также выпускаются в таблетках, но не все лекарства есть в этой форме.

Вернуться к оглавлению

Ограничения

При раке органов дыхательной системы химия запрещается в таких случаях:

Применение химиотерапии имеет ряд противопоказаний, среди которых острая почечная недостаточность.
  • острая инфекция;
  • лихорадка;
  • тяжелые патологии печени;
  • заболевания сердечно-сосудистой системы;
  • сахарный диабет на стадии декомпенсации;
  • глубокая анемия;
  • низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов;
  • период беременности и лактации;
  • острая почечная недостаточность.
Вернуться к оглавлению

Негативные последствия

Химиотерапия помогает бороться со злокачественными клетками, но параллельно влияет на здоровые ткани, что проявляется множеством побочных эффектов. К общим реакциям относится общая слабость, недомогание, снижение мышечной силы, нарушение памяти и умственной активности, изменение нормального режима сна и бодрствования, облысение.

Со стороны иммунной системы возникают наиболее опасные осложнения. Химиотерапия ведет к опустошению красного костного мозга, снижению форменных элементов крови. Это проявляется снижением сопротивляемости иммунитета к инфекционным агентам, негативным факторам внутренней и внешней среды. В результате этого возникает присоединение вторичной инфекции с развитием затяжных воспалительных процессов, плохо поддающихся лечению.

Последствиями процедуры являются расстройства кишечника, сопровождающиеся тошнотой и потерей аппетита.

Другие последствия химиотерапии при раке легких включают:

  • Нарушения функционирования желудочно-кишечного тракта:
    • тошнота;
    • рвота;
    • изжога;
    • дискомфорт в животе;
    • отвращение к мясной пище;
    • отсутствие аппетита;
    • изменение стула.
  • Депрессия.
  • Апатия.
  • Резкое снижение массы тела.
  • Нарушение работы почек.
  • Гиповитаминоз.
  • Головная боль.
  • Мышечная слабость.
Вернуться к оглавлению

Реабилитация

Какое питание?

Диета имеет важное значение для восстановления после терапии химиопрепаратами и нормального самочувствия на протяжении введения лекарств. Калорийность должна быть соблюдена в соответствии с возрастом и весом пациента. Нужно употреблять нежирные сорта мяса, морепродукты, злаковые, свежие овощи и фрукты, натуральные соки, зелень. Нельзя игнорировать диетические рекомендации даже при сильно выраженном диспептическом синдроме, поскольку рациональное питание положительно отображается на самочувствии больного и повышении иммунитета.

Реабилитационный период включает в себя не только соблюдение рациона питания, но и питьевой режим.

Контролю также подлежит питьевой режим. Пациент должен выпивать не менее 2 литров воды в день для нормализации работы пищеварительного тракта, печени и почек. Жидкость способствует выведению токсических продуктов и обменных веществ. Рекомендуется перед каждым приемом пищи выпивать 1 стакан минеральной воды комнатной температуры, чтобы подготовить пищеварительный тракт к функциональной нагрузке.

Вернуться к оглавлению

Сопутствующее лечение

Параллельно со средствами химиотерапии назначают симптоматическую терапию. Она включает иммуномодуляторы, ферменты, противорвотные и другие лекарства в соответствии с величиной проявления побочных эффектов. Для стимуляции иммунитета также назначают поливитаминные комплексы длительными курсами, переливание компонентов крови.

infoonkolog.ru

Химиотерапия при раке легких на 3-4 стадии: что это такое, препараты, помогает ли, как проводится, последствия

Химиотерапия при раке легких – это один из наиболее эффективных способов борьбы с онкологическим заболеванием, суть которого заключается в применении противоопухолевых препаратов, направленных на частичное или полное уничтожение атипичных клеток. Данный вид терапии может применяться до или после оперативного вмешательства, а также в качестве самостоятельного метода лечения. Наибольшей эффективности от химиотерапии удается достичь при диагностировании плоскоклеточного рака.

Виды

Данная методика терапевтического вмешательства классифицируется на две основные разновидности.

Неадьювантная

Применяется непосредственно перед хирургическим удалением злокачественного новообразования. Это позволяет уменьшить размеры опухоли, что значительно облегчает процесс проведения операции.

Адьювантная

Проводится после оперативной манипуляции. Основная задача химиотерапии в этом случае заключается в предупреждении рецидива онкологической патологии. Это объясняется тем, что в ходе операции опухоль может быть удалена не полностью, и в организме еще будут оставаться раковые клеточные структуры.

Химиотерапия также имеет еще одну классификацию в зависимости от используемых медикаментозных средств.

Желтая

Считается наиболее безвредной для человеческого организма. К препаратам этой категории относятся Метотрексат и Циклофосфамид.

Красная

Отличается повышенным токсическим воздействием. В результате резко нарушается иммунная система, а также функционирование всего организма. В данную группу входят средства Антрациклинов.

Синяя

Помогает только на ранних стадиях развития онкологической болезни. К таким средствам относят Митоксантрон и Митомицин.

Белая

Также отличается наибольшей эффективностью в начале формирования опухоли. Как правило, это препараты Таксол и Таксотер.

Показания

При назначении химиотерапии необходимо учитывать стадию патологического процесса и характер самого новообразования. В первую очередь необходимо принимать во внимание такие факторы, как размер, степень распространенности и рост опухоли. Кроме того, важно учитывать дифференцировку злокачественности, уровень распространения метастазов и вовлеченность в онкопроцесс лимфоузлов.

Не менее важную роль играют индивидуальные особенности организма самого больного. Это, как правило, возрастная категория, наличие сопутствующих патологий хронической формы, место локализации злокачественного образования, состояние региональных лимфатических узлов.

При выборе дозировки и применяемы препаратов всегда необходимо учитывать уровень вероятности появления возможных осложнений.

Таким образом, показания к использованию химиотерапии основываются именно на перечисленных выше факторах. В большинстве случаев процедура назначается до операции с целью уменьшить размеры опухоли или после хирургического вмешательства, чтобы уничтожить оставшиеся раковые клетки.

Также химиотерапия проводится при невозможности применения оперативной манипуляции ввиду наличия определенных противопоказаний или на 4 стадии онкологического заболевания, когда новообразование является неоперабельным.

Противопоказания

Несмотря на свою эффективность, химиотерапевтическое лечение имеет ряд ограничений. Так, химиотерапия противопоказана при:

  • критическом состоянии пациента;
  • психических расстройствах;
  • заболеваниях инфекционной природы происхождения;
  • патологиях печени и почек.

Кроме того, применение противоопухолевых препаратов запрещено людям пожилого возраста при наличии иммунодефицита и ревматизма. Также лечение может быть приостановлено на период употребления медикаментов антибактериальной группы.

Этапы

Курс химиотерапевтических мероприятий назначает исключительно специалист индивидуально для каждого больного с учетом особенностей его организма и характера новообразования. Как правило, все лечение заключается в проведении нескольких циклов с перерывом на 3-5 недель. Это необходимо для восстановления иммунитета поле терапии.

В большинстве случаев применяется комбинация из двух противоопухолевых средств. Как показывает практика, добавление третьего препарата не увеличивает эффективность лечения.

Также при непереносимости комбинированной химиотерапии или в пожилом возрасте пациентам может быть назначено одно лекарственное средство.

Чаще препараты вводят в организм внутривенно или при помощи инъекций. Однако могут назначаться медикаменты и в таблетках для перорального применения.

Специалистами были разработаны определенные схемы химиотерапии, представленные следующими комбинациями:

  • CAV – Циклофосфамид, Доксорубицин, Ивинкристин;
  • VMP – Цисплатин, Винбластин и Митомицин;
  • ACE – к Доксорубицину и Циклофосфамиду добавляется Этопозид.

В том случае, когда один курс не приносит желаемого эффекта, проводится химиотерапия второй линии.

Побочные эффекты и осложнения

Последствия поле химиотерапии при раке легких могут быть самыми различными. Поскольку лекарственные препараты, применяемые во время лечения, обладают повышенной токсичностью, то не исключается:

  • появление шума в ушах;
  • отсутствие чувствительности верхних и нижних конечностей;
  • выпадение волос;
  • отсутствие аппетита;
  • нарушение в работе органов желудочно-кишечного тракта;
  • снижение слуха;
  • приступы тошноты и рвоты;
  • головокружение;
  • общая слабость.

К более серьезным осложнениям относят ослабление костной структуры, в результате чего может начать развиваться остеопороз. Такие проявления возможны при использовании Фторурацила и Циклофосфамида.

Кроме того, к побочным эффектам относятся сбои на гормональном уровне. На фоне такого состояния происходит нарушение менструального цикла у женской половины населения и функционирования яичников.

По завершении курса химиотерапевтического лечения многие последствия исчезают самостоятельно.

Эффективность

Максимально положительного эффекта от проведения химиотерапии удается достичь при диагностировании рака легкого в начале развития патологии. Кроме того, успех во многом зависит от правильно подобранной схемы лечения и таких факторов, как возраст пациента, его общее состояние здоровья, стадия, размеры и степень распространенности опухоли.

Так, после применения комбинированной терапии на первой стадии болезни продолжительность жизни больного в течение пяти отмечается в 70 процентах случаев. При второй и третьей 5-летняя выживаемость составляет 40 и 20 процентов соответственно. Если заболевание выявлено на последней стадии, то прогноз будет неблагоприятным.

Химиотерапия при раке легкого является одним из наиболее эффективных методов лечения. Однако такая методика способна спровоцировать появление множества осложнений и побочных эффектов. Именно поэтому пациент, который проходит курс терапии с применением противоопухолевых средств, должен находиться под постоянным контролем своего лечащего врача.

onkologia.ru

Методы химиотерапии при раке легкого

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 2

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 3

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 4

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 5

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 6

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 7

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 8

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 9

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 10

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 11

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 12

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 13

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 14

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 15

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 16

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 17

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 18

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 19

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 20

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 21

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 22

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 23

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации: 1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов. 2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.

3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит: 1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого; 2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций; 3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии; 4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы; 5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT. Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ. По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию. Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость — около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза. В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии. На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др. Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR — эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF — бевацизумаб. Эрлотиниб (Тарцева) — применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни. Гефитиниб (Иресса) — применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.

Бевацизумаб (Авастин) — применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба. Цетуксимаб (Эрбитукс) — применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии — по 250 мг/м2 1 раз в неделю. Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

Мелкоклеточный рак легкого — особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов. При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ. При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля. Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ. Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

Прогностические факторы:

• степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у 80-100% больных, полная ремиссия — у 50-70%, медиана выживаемости — 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление — 10-15% пациентов; • достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;

• общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии. Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT. Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость — 25%.

Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям. Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ. При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию — у 50%.

Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов). Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания. Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции». В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006). М.Б. Бычков
Page 24

4127

Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности — 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей). Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др. Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%. Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты. В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.

Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

Место XT в лечении НМРЛ:

• Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия) • В качестве индукционной (предоперационной) терапии. • В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии

• В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

Платиновые схемы:

• Таксол + цисплатин; • Таксол + карбоплатин; • Таксотер + цисплатин; • Гемзар + цисплатин; • Гемзар + карбоплатин; • Алимта + цисплатин; • Навельбин + цисплатин; • Этопозид + цисплатин.

Неплатиновые схемы:

• Гемзар + Навельбин; • Гемзар + Таксол; • Гемзар + Таксотер; • Гемзар + Алимта; • Таксол + Навельбин; • Таксотер + Навельбин. Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром — в Европе. В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости — до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость — до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно. Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином. Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии. Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности. Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны. Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость. Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения. В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него. Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева). Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

Третья линия химиотерапии

При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном со