Эссенциальная тромбоцитемия что это такое


Эссенциальная тромбоцитемия: что это такое, прогноз продолжительности жизни, лечение (диета, народные средства и другие методы), симптомы и прочее

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) – редкая патология, характеризующаяся резким увеличением числа тромбоцитов. Формально она не относится к онкологическим заболеваниям крови, однако, имеет с опухолевым поражением кроветворной системы — гемобластозом, некоторое сходство.

Что представляет собой заболевание

Эссенциальная тромбоцитемия (синонимы: эссенциальный тромбоцитоз, первичная тромбоцитемия, геморрагическая тромбоцитемия, хронический мегакариоцитарный лейкоз) – патология крови, заключающаяся в повышении количества тромбоцитов. Заболевание встречается крайне редко — 2–5 случаев на 100 000 населения. Происходит рост числа тромбоцитов по причине гиперплазии, т.е. увеличения количества мегакариоцитов — особо крупных клеток красного костного мозга, от которых и отпочковываются тромбоциты, являясь, по сути, фрагментами цитоплазмы этих материнских клеток, окружёнными собственной мембраной.

Так выглядит мегакариоцит, от которого отпочковываются тромбоциты

Гематологи отмечают два вида болезни — первичную и вторичную. Первичная тромбоцитемия как раз и носит название эссенциальной. Причину её развития порой невозможно установить, в то время как вторичная тромбоцитемия, как правило, является следствием различных инфекций, кровотечений, злокачественных опухолевых поражений организма, железодефицита, ревматоидных артритов и т.д. Кроме того, она может быть также результатом удаления селезёнки (спленэктомии).

В группу риска по данному заболеванию попадают женщины и мужчины, достигшие 50-летнего возраста. У мужчин тромбоцитемия регистрируется несколько реже, чем у женщин.

Причины развития

Как уже отмечалось, в ряде случаев определить причину эссенциальной тромбоцитемии не удаётся, в отличие от вторичной (симптоматической) формы заболевания. Специалистами установлен тот факт, что процесс увеличения числа тромбоцитов запускается с началом патологических изменений мегакариоцитов. Гематологи высказывают гипотезы относительно того, что гиперплазия мегакариоцитов может быть вызвана повышенной чувствительностью к гормоноподобным белкам и пептидам, синтезируемым организмом (цитокинам), либо же пониженной чувствительностью по отношению к ингибиторам — веществам, тормозящим клеточный рост.

Существует также мнение, что тромбоцитемия является следствием мутаций, происходящих в гемопоэтических стволовых клетках, находящихся в костном мозге, из которых берут начало все элементы крови. Эти клетки, не имеющие никакого отношения к поэзии, несмотря на название, обладают полипотентностью, т.е. возможностью впоследствии трансформироваться в клетки различных тканей и органов. Гемопоэтические стволовые клетки в течение всей нашей жизни обеспечивают процесс возобновления клеток крови взамен отмерших.

Примерно у 1/3 пациентов клинические проявления либо смазаны, либо отсутствуют вообще. В классическом виде заболевание проявляется рядом основных синдромов и признаков:

  • цереброваскулярная ишемия — головные боли, головокружения, когнитивные нарушения, тошноты, нарушения функционирования церебральных артерий;
  • геморрагический синдром — кровоизлияния на коже (петихии), носовые кровотечения, кровоточивость дёсен, кровотечения в ЖКТ и мочевыделительной системе;
  • синдром Рейно — некротические изменения крайних фаланг пальцев верхних и нижних конечностей по причине тромбоза капилляров, сопровождающиеся болевыми ощущениями;
  • эритромелалгия — ощущение жара и пульсирующей боли в руках и ногах при физическом напряжении, изменение цвета кожного покрова;
  • ощущение тяжести в обоих подреберьях вследствие увеличения печени и селезёнки;
  • анемия — слабость, тахикардия, одышка, бледность кожных покровов и слизистых оболочек;
  • тромбирование сосудов (чаще артерий, реже вен).

Синдром Рейно вызывается закупоркой капилляров

Для беременных женщин угроза заболевания состоит в риске самопроизвольного выкидыша, инфаркта и отслойки плаценты, плацентарной недостаточности, приводящей к отставанию эмбриона в развитии. Родившийся от такой матери ребёнок также может обнаруживать задержку психического, физического и интеллектуального развития.

При длительном течении болезнь может перейти в фазу миелофиброза (поражения клеток костного мозга, 20% случаев) и фазу бластной трансформации, вызывающей острый лейкоз (2% случаев).

Для диагностики эссенциальной тромбоцитемии необходимо обратиться к врачу-гематологу. Следует заметить, что постановка точного дифференцированного диагноза в большинстве случаев представляет немалую сложность. Обычно используются следующие обследования:

  • осмотр пациента — определение увеличения селезёнки и печени, наличия кровоизлияний, признаков тромбоза сосудов;
  • общий анализ крови — позволяет зафиксировать отклонения от нормы компонентов крови (в крови могут присутствовать фрагменты мегакариоцитов, отмечаться повышенный лейкоцитоз, высокое число тромбоцитов с изменением их формы и размера, а при нарушении процесса кроветворения падает количество ретикулоцитов — молодых эритроцитов);
  • коагулограмма — анализ, оценивающий степень свёртываемости крови;
  • лабораторный анализ тканей костного мозга, взятых при помощи трепанобиопсии и аспирационной биопсии (обычно из подвздошной кости и грудины) – позволяет обнаружить мегакариоцитарную гиперплазию;
  • молекулярно-генетические и цитогенетические исследования на наличие генных мутаций, например, V617F JAK2, JAK2V617F и MPLW515L/K;
  • дополнительные обследования пациента (рентген лёгких, гастродуоденоскопия, колоноскопия, УЗИ органов брюшной полости и т.п.) – позволяют подтвердить или опровергнуть наличие симптоматического (вторичного) тромбоцитоза, вызываемого такими причинами, как раковые опухоли, кровотечения, инфекции и т.п.

Анализ крови позволяет зафиксировать отклонение от нормы компонентов крови

Для постановки дифференцированного диагноза гематологами обязательно учитывается ряд формальных критериев, принятых во всём мире:

  • количество тромбоцитов > 600 000 в мкл в двух последовательных анализах крови, выполненных с интервалом 1–2 месяца;
  • отсутствие известной причины тромбоцитоза;
  • эритроциты в норме;
  • отсутствие фиброза в костном мозге;
  • спленомегалия (увеличение селезёнки);
  • гиперклеточность костного мозга с гиперплазией мегакариоцитов;
  • наличие в костном мозге патологических клеток в виде колоний;
  • нормальные уровни С-реактивного белка и интерлейкина-6;
  • отсутствие железодефицитной анемии;
  • отсутствие филадельфийской хромосомы;
  • у женщин — полиморфизм генов Х-хромосомы.

Методы лечения эссенциальной тромбоцитемии

Лечение патологии подразумевает комплексный подход.

Медикаментозная терапия

Большинство гематологов придерживаются мнения, что при отсутствии ярко выраженной клинической картины заболевания в специальном лечении оно не нуждается. В таком случае пациенту бывает достаточно находиться под наблюдением специалиста. Можно также использовать медикаментозную терапию с применением аспирина, препятствующего образованию тромбов — приём этого препарата существенно снижает способность тромбоцитов к прилипанию на стенки кровеносных сосудов.

Кроме аспирина применяется и ряд других средств-аналогов. Подробнее о способах лечения с этим и другими препаратами: https://krasnayakrov.ru/organizm-cheloveka/opravdano-li-primenenie-aspirina-dlya-razzhizheniya-krovi.html

При выраженной симптоматике может проводиться лечение препаратами-цитостатиками (химиотерапия). Во многих случаях такая терапия позволяет снизить количество тромбоцитов до желаемого уровня. Притом следует учитывать, что порой именно этот вид лечения приводит к трансформации эссенциальной тромбоцитемии в острый лейкоз, и тогда единственным методом лечения остаётся только хирургическая пересадка костного мозга.

Лейкоз необходимо вовремя распознать. Подробнее о видах и способах лечения: https://krasnayakrov.ru/organizm-cheloveka/lejkoz-krovi.html

Кроме того, для терапии ЭТ хорошо себя зарекомендовала практика использования α-интерферона. Интерферон широко применяется для лечения беременных женщин и детей, поскольку не оказывает негативного воздействия ни на эмбрион, ни на детский организм. А вот химиотерапия ни в том, ни в другом случае обычно не используется по причине высокой токсичности.

Следует знать, что при наличии эссенциальной тромбоцитемии нельзя делать прививки, в числе противопоказаний к которым отмечены заболевания крови, запрещено. Наиболее распространённый пример — сезонная вакцинация от гриппа.

Тромбофорез

При клинических проявлениях заболевания, создающих опасность для жизни больного, врачи прибегают к тромбофорезу — аппаратной процедуре, позволяющей механически удалить избыток тромбоцитов методом сепарации крови. Это позволяет на некоторое время существенно улучшить состояние пациента. Кроме того, тромбофорез может быть применён перед проведением неотложной хирургической операции для нормализации уровня тромбоцитов.

Подробнее о проведении этой процедуры: https://krasnayakrov.ru/analizy-krovi/trombotsitaferez.html

Диета при повышенном тромбообразовании

При ЭТ диета должна быть сбалансированной, способной обеспечить организм белками, витаминами и микроэлементами. Предпочтение следует отдавать продуктам, способным разжижать кровь. Кроме того, очень важно соблюдение питьевого режима — количество употребляемой в сутки жидкости должно быть не менее 2–2,5 литров.

Продукты, рекомендуемые к употреблению:

  • нежирные сорта мяса (крольчатина, курятина, индюшатина);
  • рыба, в особенности морская, морепродукты, морская капуста;
  • яйца;
  • кисломолочные продукты;
  • овощи — помидоры, квашеная капуста, свёкла, паприка, огурцы, кабачки;
  • фрукты — яблоки, персики, цитрусовые;
  • ягоды — малина, смородина (красная и чёрная), клубника, лесные ягоды;
  • мёд;
  • грецкие орехи, миндаль, кешью;
  • пряности — острый перец, имбирь, чеснок, укроп, хрен, корица;
  • жиры — растительные масла (подсолнечное, оливковое, льняное), рыбий жир.
Рекомендуемые продукты — фотогалерея
Грецкие орехи с мёдом Лесные и садовые ягоды Помидоры Квашеная капуста

Продукты, которые нужно исключить из рациона, или, по крайней мере, ограничить их употребление:

  • животные жиры;
  • сдобные и кондитерские изделия;
  • бананы, манго;
  • крепкие мясные бульоны;
  • консервы, маринады, копчёности;
  • листовые овощи, картофель;
  • соевое масло, рыбий жир в капсулах;
  • жирная сметана;
  • алкоголь.
Запрещённые продукты — фотогалерея
Копчёные мясные изделия Консервы Алкогольные напитки Бананы

Средства народной медицины

Следует сразу заметить, что никаких доказательств действенности таких рецептов в лечении эссенциальной тромбоцитемии нет. Более того, такое лечение можно применять лишь после согласования с лечащим врачом, и не в ущерб традиционному.

Уменьшить проявление симптомов и улучшить самочувствие пациента могут следующие рецепты:

  1. Настой черники, софоры, корней лопуха и репешка. Смешать ингредиенты в равных частях, затем столовую ложку сырья залить стаканом кипятка, настоять, процедить и добавить кипячёной воды до первоначального объёма. Принимать по 1/3 стакана трижды в день за 30 минут до еды в течение 1–2 месяцев.
  2. Настой конского каштана. Для приготовления лекарства следует взять по 1 столовой ложке измельчённых листьев, цветков и плодов растения, залить 300 мл крутого кипятка и минут 10–15 подержать на водяной бане. Затем напиток процедить и долить кипячёной воды до первоначального объёма. Принимать дважды в день за полчаса до еды по столовой ложке. Курс лечения — 10 дней, после чего нужно сделать 10 дней перерыв и снова повторить.
  3. Отвар чистотела, зверобоя, плодов черники, семян мордовника и корня аира. Смешать все ингредиенты в равных частях, после чего 1 столовую ложку смеси залить в эмалированной посуде стаканом кипятка и проварить на медленном огне 5–7 минут, затем дать смеси остыть, процедить её и долить до первоначального объёма кипячёной водой. Принимать отвар трижды в сутки по столовой ложке за полчаса до приёма пищи.
  4. Спиртовой настой чеснока. Измельчить очищенные зубчики 3-х средних головок чеснока, залить их 250 мл спирта или крепкой водки и настаивать в тёмном прохладном месте в течение месяца. Принимать настой нужно по 15 капель дважды вдень.

Конский каштан — растение, препятствующее образованию тромбов

Также существует ряд трав, которые рекомендуют для разжижения крови: https://krasnayakrov.ru/organizm-cheloveka/travyi-dlya-razzhizheniya-krovi-i-ukrepleniya-sosudov.html

Прогноз, возможные осложнения и профилактика заболевания

Среди наиболее часто встречающихся осложнений эссенциальной тромбоцитемии:

  • тромбозы коронарных, церебральных и периферических артерий;
  • лёгочная тромбоэмболия;
  • некроз тканей нижних конечностей вследствие тромбоза глубоких вен;
  • кровотечения, в том числе внутренние;
  • увеличение лимфатических узлов;
  • увеличение печени и селезёнки;
  • острый лейкоз (крайне редко).

Частые носовые кровотечения — один из признаков эссенциальной тробоцитемии

Притом гематологи полагают, что прогноз заболевания в целом благоприятный, и на продолжительность жизни пациентов эссенциальная тромбоцитемия влияния не оказывает. При наличии определённых патологических признаков по решению ВТЭК пациенту может быть присвоена группа инвалидности — I, II или III (в зависимости от состояния). После улучшения здоровья больного группа может быть пересмотрена или снята.

Что же касается вопроса профилактики, то, к сожалению, такие меры на сегодняшний день отсутствуют.

Эссенциальная тромбоцитемия встречается крайне редко, притом следует знать, как может проявляться это заболевание. Это необходимо для того, чтобы своевременно обратиться к специалисту, начать терапию и предотвратить нежелательные последствия и осложнения этой патологии.

  • Автор: Елена Северина
  • Распечатать

Эссенциальная тромбоцитемия, что это за болезнь и насколько она опасна для жизни?

Эссенциальная тромбоцитемия – заболевание, которое относится к гемобластозам – злокачественным поражениям лимфатических и кроветворных тканевых структур. При развитии болезни подвергаются мутации и дальнейшей малигнизации мегакариоциты, бластные стволовые клетки-предшественники тромбоцитов, продуцируемые костным мозгом.

Механизм развития заболевания заключается в следующем:

  • генетическое поражение эмбриональных элементов костного мозга, в которых заложен дальнейший путь созревания по тромбоцитарному типу, провоцирует начало их бесконтрольного деления и отключение функции естественного самоуничтожения;
  • многочисленные клоны, перенявшие все аномальные изменения от клетки-предшественницы, поступают в кровоток, где продолжают безостановочно делиться, вытесняя здоровые тромбоциты, эритроциты и лейкоциты.

Результатом патологического процесса, который не совсем правильно называют рак крови (биологическая жидкость является соединительной, а не эпителиальной, подвергающейся поражению раковыми опухолями, тканью) становится невозможность жидкой среды организма нормально функционировать. Причина нарушения естественных функций кроется в снижении в крови уровня одних телец и мутации других.

Причины, провоцирующие возникновение заболевания кроветворных органов

Конкретной причины, способствующей развитию эссенциальной тромбоцитемии, на сегодняшний день никто не может назвать, хотя учёным, занимающимся этой проблемой, достоверно известно несколько факторов риска, вызывающих миелопролиферативное заболевание, которое провоцирует патологическая трансформация тромбоцитов,  и усугубляющих его течение.

Эссенциальная тромбоцитемия может начать зарождаться или активизировать своё развитие под воздействием следующих факторов:

  • длительные курсы лучевой и химиотерапии;
  • повышенный радиационный фон окружающей среды;
  • обширные внутренние кровотечения, после купирования которых отмечается значительное уменьшение кровяных телец;
  • наличие в анамнезе ряда хронических воспалительных заболеваний кишечника, гранулематоза Вегенера, саркоидоза, туберкулёза;
  • проживание в местностях, находящихся в непосредственной близости от крупных промышленных предприятий или атомных электростанций.

Важно! Миелопролиферативное заболевание имеет среди пациентов и свою специфическую группу риска. Как отмечают гематоонкологи, исходя из своих многолетних наблюдений, диагноз тромбоцитопения чаще всего ставится длительное время курящим или склонным к злоупотреблению алкоголем людям, даже ели в их жизни отсутствуют другие провокаторы этой болезни.

Классификация тромбоцитемии

Миелопролиферативное заболевание поддаётся лечению только при правильном определении фазы и характера её развития.

Морфологически эссенциальная тромбоцитемия подразделяется на следующие стадии:

  1. Префибротическая эссенциальная тромбоцитемия (пролиферативная или ранняя). Эта фаза характеризуется активным ростом и делением мегакариоцитов, хотя в костном мозге отсутствуют соединительнотканные волокна.
  2. Фибротически-склеротическая (прогрессирующая, продвинутая) эссенциальная тромбоцитемия. На этой фазе выявляется выраженный фиброз костного мозга, который характеризуется значительным уменьшением бластных клеток вплоть до полного исчезновения кроветворных тканевых структур. Проведённая на этом этапе диагностика позволяет выявить увеличение печени и селезёнки.
  3. Терминальная или заключительная. На данной стадии эссенциальная тромбоцитемия преобразуется в острый лейкоз.

Установление фазы, на которой в данное время находится миелопролиферативное заболевание, позволяет подобрать правильную тактику лечения, определить прогноз риска, который имеет тромбоцитемия и предположить вероятную в конкретном клиническом случае продолжительность жизни пациента.

Симптомы, свидетельствующие о развитии эссенциальной тромбоцитемии

Как правило, понять, что развивается эссенциальная тромбоцитемия, на ранних сроках очень сложно, т. к. у пациентов полностью отсутствуют специфические симптомы болезни. Заболевший человек долгое время чувствуют себя хорошо, поэтому страшный диагноз ставится случайно, по изменениям в составе крови. Происходит это очень редко, т. к. большинство людей игнорирует прохождение медицинских обследований до тех пор, пока не появится негативная симптоматика какого-либо опасного заболевания.

Чтобы своевременно выявить опасную болезнь и не дать ей перейти в стадию прогрессирования, необходимо знать возможные тревожные симптомы, указывающие на начало патологического процесса в кроветворных тканях.

Заподозрить миелопролиферативное заболевание можно по появлению следующих групп признаков:

  1. Цереброваскулярная недостаточность (ишемия головного мозга), проявляющаяся неврологической симптоматикой, связанной со сбоями в работе церебральных артерий, тошнотой, ярко выраженными головными болями, частыми головокружениями, снижением умственной деятельности.
  2. Геморрагические явления: сильная кровоточивость дёсен и появление множественных подкожных кровоизлияний. Может возникнуть желудочное, кишечное или мочеполовое кровотечение.
  3. Эритромелалгия. Патологическое состояние проявляется пульсирующими обжигающими болями в верхних и нижних конечностях. Эти симптомы усиливаются во время физической активности.
  4. Тромбоцитемия, которую сопровождает появление в мелких сосудах тромбоза, проявляющегося синдромом Рейно – появлением острой болезненности в кончиках пальцев.
  5. Увеличение селезёнки и печени, связанное с тем, что в них оседают мутировавшие клетки.

Важно! Эссенциальная тромбоцитемия длительное время не имеет определённых специфических признаков, поэтому чаще всего выявляется случайно, при сдаче очередного анализа крови. Чтобы не пропустить тревожные симптомы, которые сопровождают зарождение патологического процесса, необходимо внимательнее относиться к любым изменениям в своём самочувствии и при появлении минимальных тревожных признаков обращаться за консультацией к гематологу.

Диагностика эссенциальной тромбоцитемии

Выявление миелопролиферативного заболевания начинается с общего осмотра и сбора анамнеза. Такая первичная диагностика позволяет обнаружить начало тромбоза мелких и средних сосудов, и зафиксировать увеличение печени и селезёнки. Эти факторы укрепляют подозрения специалиста в том, что у пациента развивается эссенциальная тромбоцитемия.

Больному, чтобы уточнить диагноз, назначается лабораторная диагностика, состоящая из следующих процедур:

  1. Общий анализ крови. Миелопролиферативное заболевание считается практически полностью подтверждённым, если его результаты показывают  значительно повышенный уровень тромбоцитов.
  2. Коагулограмма. Данная диагностическая методика позволяет отследить функционирование свёртывающей системы крови и выявить возникшие в ней нарушения. Данный диагностический метод используют регулярно, на протяжении всего курса лечения, для контроля эфективности терапии.
  3. Трепано- или аспирационная биопсии. Ткани костного мозга берут из тазовых костей с помощью тонкоигольной пункции, выполняемой под общим наркозом. По результатам гистологического исследования выявляют, насколько активно происходит увеличение мегакариоцитов, бластных клеток-предшественниц тромбоцитов.
  4. Цитогенетическое исследование. С помощью этого исследования у специалистов появляется возможность выявить генные мутации, из-за появления которых может зародиться тромбоцитемия.

Всем пациентам с подозрением на миелопролиферативное заболевание обязательно назначают ряд  дополнительных инструментальных исследований. Обычно это УЗИ брюшной полости, рентгенография грудной клетки, фиброгастроскопия и колоноскопия. Перечисленные диагностические методики позволяют подтвердить или исключить внутренние кровотечения острого или симптоматического характера, симптоматические тромбозы и инфекционные патологии, сопровождающие процесс малигнизации, поразивший кроветворные ткани.

Стоит знать! Специалисты рекомендуют людям после 40 лет, входящим в основную группу риска по возрасту, не игнорировать плановые ежегодные медицинские осмотры. Регулярный забор крови на анализ позволит своевременно обнаружить начало патологических изменений. Увеличение числа тромбоцитов в крови прямо укажет, что у обследуемого человека начинает развиваться миелопролиферативное заболевание.

Методы лечения эссенциальной тромбоцитемии

Лечение патологического состояния проводится препаратами, способствующими разжижению крови, уменьшению к ней количества тромбоцитов и снижению рисков развития тромбоза. Лекарства, останавливающие деление мутировавших клеток, могут провоцировать развитие побочных эффектов, но их отмечается не так много, поэтому улучшение самочувствия онкоболного происходит без существенных осложнений.

К терапевтическим мероприятиям, применяемым при эссенциальной тромбоцитемии, подходят в каждом клиническом случае индивидуально:

  1. На этапе зарождения заболевания пациентам со склонностью к развитию тромбозов назначают средства разжижающие кровь лёгкого действия —  Клопидогрел и Ацетилсалициловую кислоту.
  2. При наличии факторов, отягчающих миелопролиферативное заболевание (диабет, дислипидемия, атеросклероз) проводится противоопухолевая терапия цитостатиками, позволяющая уменьшить активное бесконтрольное деление аномальных клеток. Препаратами выбора, которые эффективнее всего лечат миелопролиферативное заболевание, являются Анагрелид и Гидроксимочевина.

В качестве поддерживающего лечения применяют симптоматические препараты. С их помощью устраняют анемию и возможные геморрагические и неврологические проявления. Лучевая терапия назначается только в том случае, если у пациента сильно увеличена селезёнка. Для лечения беременных женщин применяют Интерферон-альфа, т. к. этот препарат не проникает сквозь плацентарный барьер и не оказывает негативного влияния на плод.

Стоит знать! Народные средства для лечения эссенциальной тромбоцитемии не применяются, т. к. такая терапия не имеет никакой эффективности. Любые фитопрепараты не уменьшают количество лейкоцитов, а только облегчают симптомы, которыми сопровождается миелопролиферативное заболевание.

Инвалидность при эссенциальной тромбоцитемии

Человеку, которому поставлен диагноз эссенциальная тромбоцитемия, в большинстве клинических случаев присваивают инвалидность. Её группа определяется стадией заболевания и степенью его тяжести. Решение о присвоении определённой группы инвалидности основывается на наличии у онкобольного соответствующих критериев. Обычно она бывает рабочей, и снимается при улучшении состояния, подтверждённом ВТЭК. Все признаки болезни, подпадающие под инвалидность, указаны в медицинских нормативно-правовых актах.

Возможные осложнения и последствия болезни

Очень часто при эссенциальной тромбоцитемии происходит поражение тромбами сосудов ног и головного мозга, а также артерий, питающих лёгкие.  У женщин в положении возможно развитие плацентарной недостаточности, задержки в физическом развитии плода, инфарктов плаценты и преждевременной её отслойки, сопровождающихся самопроизвольным абортом.

Продолжительность жизни при эссенциальной тромбоцитемии

У четверти пациентов, миелопролиферативное заболевание претерпевает перерождение в миелофиброз, а в 5% клинических случаев происходит трансформация в острый лейкоз. Эссенциальная тромбоцитемия имеет достаточно благоприятный для выздоровления прогноз, т. к. заболевание переходит в терминальную, неизлечимую стадию, сравнительно долго. Медленное прогрессирование онкопатологии может продолжаться более 15 лет. Ранний летальный исход обычно провоцируют геморрагии или тромботические осложнения. Самый благоприятный прогноз отмечается у молодых пациентов. Также значительно увеличивает сроки жизни ранняя диагностика эссенциальной тромбоцитемии и постоянный контроль уровня тромбоцитов.

Информативное видео

Будьте здоровы!

Автор: Иванов Александр Андреевич, врач общей практики (терапевт), медицинский обозреватель.

Эссенциальная тромбоцитемия: симптомы, лечение, продолжительность жизни

Эссенциальная тромбоцитемия – болезнь редкая, при которой у человека в крови повышено количество тромбоцитов. Способна приводить к опасным патологическим явлениям в организме. Код по МКБ-10 D47.3 – другие новообразования неопределённого или неизвестного характера лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей.

Особенности

Заболевание характеризуется тем, что в крови увеличивается число клеток. Функцию закупоривания травмированного участка сосуда выполняет специальная клетка – тромбоцит.

Местонахождение клеток мегакариоцитов – костный мозг. Ответственная функция заключается в выработке определённого количества тромбоцитов. Так проявляется мегакариоцитарный сбой в их работе.

Миелопролиферативный недуг не является онкологическим заболеванием, но имеет ряд сходных черт с процессом формирования опухоли в кровеносной системе. Поэтому врачи применяют название геморрагическая болезнь.

О тромбоцитах: кровяные пластинки, не имеющие цвета и ядер. Место образования: красный костный мозг. Продолжительность жизни составляет 2-5 суток, затем происходит разрушение в печени и селезёнке.

Основные функции:

  • Помогают свёртывать кровь;
  • Играют роль ферментов;
  • Транспортировка;
  • Защита: поглощение, связка токсичных веществ.

Основные свойства:

  • Прилипание к иной поверхности;
  • Способны слипаться вместе;
  • Поглощение – фагоцитоз;
  • Умеют двигаться подобно одноклеточным амёбам.

Общее число в крови достигает в пропорции: 1 мл / до 405000.

Тромбоцитоз – рост численности пластин, усиливающих процесс свертываемости в венозных и артериальных сосудах.

Тромбоцитопения – процесс уменьшения количества, приводящих к усилению кровотечений. Способствует возникновению синих участков и мелких излияний под кожей.

Факторы риска

Заболеванию подвержены люди в возрасте старше 40-60 лет с тромбозами в анамнезе (их количество 1500х109/л). Присутствие артериальной гипертензии, вредные привычки (курение табака, алкоголь), сахарный диабет – всё перечисленное способствует росту возникновения тромбозов в артериях.

Факторами могут послужить специфичная функциональность тромбоцитов, возрастание численности лейкоцитов с повышенной активностью. Клональный маркер может иметь и другие значения.

Клинические рекомендации заключаются в проведении циторедуктивной терапии. Прогноз риска возникновения эссенциальной тромбоцитемии осуществляется по специальной шкале, разработанной международным сообществом медицинских работников.

Симптоматика

Обычно симптомы проявляются слабо, оставаясь малозаметными. Патология сопровождается следующими состояниями здоровья:

  • Геморрагический синдром: в органах желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы часто открываются кровотечения, могут характеризоваться течением крови из носовой полости и дёсен.
  • Эритромелалгия: возникают пульсирующие болевые ощущения в конечностях в период физических нагрузок, вероятное изменение оттенков кожных покровов, чувствуется жар.
  • Цереброваскулярная ишемия: проявляется болезненность в голове, чувство тошноты и головокружение.
  • Состояние тяжести, болезненной области под рёбрами, происходит увеличение селезёнки и печени.
  • Увеличивается численность тромбов в венозных и артериальных кровеносных сосудах.
  • Появляется одышка, трудно дышать.
  • Общее состояние утомления.
  • Бледность кожи.

Наличие подобных симптомов – показание к посещению специалиста – гематолога.

Причины

Первичный вариант тромбоцитемии (идиопатическая болезнь, неустановленные причины). Специалисты склоняются больше к главному фактору возникновения заболевания – повышенной восприимчивости организма к наличию в кровеносной системе пептидных соединений или белка, подобного гормонам. Другие ориентируются на пониженное ощущение компонентов, способствующих торможению процесса роста клеток. Третий вариант (гипотетический): стволовые клетки склонны к мутациям на гемопоэтическом уровне.

Вторичный вариант тромбоцитемии (причины):

  • Воздействие инфекции разного рода происхождения (40%);
  • Онкология (рак), связанные с ней процессы;
  • Ревматоидный артрит;
  • Операция по удалению селезёнки;
  • Анемия (хронический тип – 5%) с дефицитом железа в крови: частые потери крови, повышенный расход Fe;
  • Внутренние кровотечения органов.

Риску развития болезни подвергаются люди пожилого возраста, в меньшей степени – молодежь. По половому признаку больше страдают женщины.

Методика проведения диагностики

Диагноз эссенциальной тромбоцитемии может поставить врач-гематолог, занимающийся исследованием крови, сбором анамнеза и осмотром пациента. Так можно выявить, насколько увеличены печень и селезёнка, отмечаются ли характерные симптомы.

Методы:

  • Диагностика по ОАК: определение мегакариоцитов, числа тромбоцитов и лейкоцитов;
  • Проверка свёртываемости крови;
  • Исследование на клеточном и молекулярно-генетическом уровне (с наследственной точки изучения);
  • Взятие анализов тканей костного мозга.

Дополнительно для определения вторичной формы:

  • Рентген лёгких;
  • Колоноскопия;
  • Процедура гастродуоденоскопии;
  • УЗИ.

Терапия

Лечение тромбоцитемии проводится современными препаратами с использованием JAK2 ингибиторов. Врачи посоветуют пациентам в первую очередь заниматься спортом, вести здоровый образ жизни (отказаться от курения табака, злоупотребления алкогольными напитками, сбросить лишние килограммы веса). Дополнительной рекомендацией станет мониторинг уровня холестерина в кровеносных сосудах.

При эссенциальной тромбоцитемии терапевтические способы лечения – это сложное сочетание профилактических действий по предотвращению кровотечений и осложнений с тромбами, а также возникновением побочного результата использования лекарственных препаратов. Лечение при значительном количестве тромбоцитов относится к циторедуктивной терапии.

Используются в медицинской практике и зарубежные лекарства, и отечественного производства. Обычно применяется аспирин. При варикозе ног применяются венотоники.

Препарат Пегинтрон назначается при гепатите С (основное значение). Противопоказания: нарушенная функциональность работы печени, почек и проявление эпилепсии.

Традиционная медицина

Редкий случай, когда симптоматика патологии имеет яркую выраженность. Рекомендацией выступает приём ацетилсалициловой кислоты, препятствующей новообразованию тромбов. Снизить численность тромбоцитов поможет применение метода химической терапии.

В период вынашивания плода женщинам выписывают препарат альфа-интерферон, в том числе маленьким детям. Беременность – период, когда наличие тромбоцитемии способно спровоцировать задержку развития малыша.

При серьёзной угрозе жизни применяется сепарация для удаления излишков тромбоцитов в крови. Показателем становятся клинические исследования.

В традиционное лечение заболевания включают ведение здорового образа жизни, нормальную физическую нагрузку и отказ от курения, употребления алкоголя.

Альтернативная медицина

Прибегать к данному типу лечения стоит после посещения медицинского учреждения и рекомендаций лечащего врача. Используются часто следующие средства:

  • Чесночно-спиртовой настой: срок изготовления 1 месяц в скрытом от солнечных лучей месте, употребляется 0,5 ч. л., 2 раза в сутки.
  • Черничный отвар с добавлением измельченных корневищ зверобоя, чистотела, аира и семян мордовника; равные пропорции, дальше следует прокипятить в течение 10 мин., пить 3 раза в сутки.
  • Черничный настой с корнями репешка и лопуха, софоры; заливаются только что прокипячённой водой до состояния комнатной температуры; пить 2/3 стакана, 3 раза в сутки; длительность 2 мес.

Как питаться при болезни?

Диета оказывает значительное влияние на жизнь пациента, препятствуя образованию тромбов. Запрещено употреблять ряд продуктов:

  • Жирную пищу (мясо, сливочное масло, жир рыбы и т.д.);
  • Сдобу, хлеб, булочки;
  • Алкогольные напитки;
  • Картошку;
  • Фрукты (манго, бананы);
  • Копчености;
  • Консервную продукцию;
  • Маринованные продукты;
  • Кондитерские изделия.

Правильное питание состоит преимущественно из продуктов, богатых витаминами, белками и микроэлементами. Показано ежедневное потребление пищи, способной разжижать кровь в сосудах.

Рекомендации:

  • Диетические сорта куриного, кроличьего мяса;
  • Морские виды рыб;
  • Медовые и ореховые продукты;
  • Кисломолочная продукция;
  • Жиры растительного происхождения;
  • Куриные яйца;
  • Пряности;
  • Фрукты (цитрусовые, персики и яблоки);
  • Овощи (свёкла, капуста, огурцы, помидоры, кабачки);
  • Ягоды (малина, лесные, клубника и смородина).

Осложнения патологии и прогнозирование

Срок лечения приводит к формированию миелофиброза клеток костного мозга. На этом фоне развивается лейкоз.

Последствия:

  • Образование тромбов в артериях и венах;
  • Тромбоэмболия лёгких;
  • Кровотечения органов ЖКТ, мочеполовой системы;
  • Некротические изменения состояния тканевого состава селезёнки и печени, увеличение размеров;
  • Рост численности лимфатических узлов.

Врачи сообщают, что продолжительность жизни при наличии патологии не изменяется. Прогнозируется положительный исход терапевтических действий.

Единого мнения у врачей нет, когда лучше начинать лечение тромбоцитемии с идиопатическим типом (неустановленными причинами). Симптомы: редкие болезненные состояния головы, ишемия сводит терапию к приёму аспирина.

Токсический вид терапевтических действий применяют при диагностике тяжёлых форм болезни для понижения количества тромбоцитов.

Инвалидность выдают в случае присвоения определённой группы в зависимости от характерных признаков заболевания.

Своевременное обращение к специалисту врачу-гематологу поможет предотвратить смерть из-за развития опасных патологий на фоне болезни эссенциальной тромбоцитемии.

Что такое эссенциальная тромбоцитемия, причины и лечение

Эссенциальная тромбоцитемия считается редким, но очень коварным заболеванием, которое приводит к развитию опасных последствий. Далее в статье рассказывается, как протекает патология, является она онкологией или нет, можно ли вылечить ее и какие прогнозы, осложнения.

Рассматриваемый недуг имеет и другие названия: эссенциальный тромбоз, тромбоцитемия первичная или геморрагическая.

Это миелопролиферативное заболевание, при котором в крови повышается число тромбоцитов, возникает мегакариоцитарная гиперплазия. Такое происходит в результате того, что клетки костного мозга, которые называются мегакариоцитами, увеличиваются в количестве, а именно они отвечают за выработку тромбоцитов.

Данное заболевание не является онкологическим, но имеет некоторые сходства с гемобластозом — опухолевым процессом в кроветворной системе.

Симптомы патологического состояния

В некоторых случаях (примерно у третьей части больных) при заболевании симптоматика слабо выражена.

Недуг обычно сопровождается такими патологическими состояниями:

  • Геморрагический синдром. При нем часто возникают кровотечения в органах пищеварения, мочеполовой системе. Явный признак – кровь из носа и десен.
  • Эритромелалгия. Проявляется болью, которая будто пульсирует в конечностях, особенно при физической нагрузке. Может изменяться цвет кожи. Больной ощущает жар.
  • Цереброваскулярная ишемия. При таком состоянии пациент жалуется на головную боль, тошноту, головокружение.

Также наблюдаются и другие симптомы:

  • тяжесть и болезненность в подреберье с обеих сторон (в результате того, что селезёнка и печень увеличиваются);
  • образование тромбов в венах и артериях;
  • учащение пульса;
  • одышка;
  • общая слабость;
  • бледный оттенок кожных покровов.

Еще один признак заболевания – симптом Рейно, при котором в пальцах рук и ног наблюдаются некротическое изменение и болевой синдром из-за того, что капилляры забиваются тромбами.

При возникновении этих симптомов следует обратиться за консультацией к специалисту.

Причины

До сих пор не установлены определенные причины развития первичной тромбоцитемии. Однако ряд специалистов склоняется к тому, что фактором возникновения патологии может быть гиперчувствительность организма к пептидам или гормоноподобному белку.

Другие ученые считают, что возможной причиной развития болезни может быть сниженная чувствительность к компонентам, которые тормозят рост клеток.

Согласно еще одной гипотезе, эссенциальная тромбоцитемия развивается вследствие того, что стволовые клетки на гемопоэтическом уровне начинают мутировать.

Вторичная тромбоцитемия возникает вследствие таких причин:

  • различные инфекционные заболевания;
  • онкологические процессы в организме;
  • ревматоидный артрит;
  • удаление селезёнки;
  • железодефицитная анемия;
  • кровотечения в организме.

Группа риска по возникновению болезни – лица преклонного возраста. Однако у молодых людей также может развиваться патология. Причем чаще всего заболевание возникает у женщин.

Методы диагностики

Выявляет эту патологию специалист – гематолог, который собирает анамнез и осматривает пациента с целью определения, увеличена ли в размерах печень или селезёнка, имеются ли симптомы тромбоза сосудов и кровоизлияния.

Чтобы установить диагноз, назначаются следующие методы диагностики:

  • общее исследование крови (выявляются в крови мегакариоциты, повышенный уровень тромбоцитов и лейкоцитов);
  • анализ крови на свертываемость (коагулограмма);
  • цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование;
  • анализы ткани костного мозга.

Дополнительными методами выявления заболевания могут быть:

  • рентгенография лёгких;
  • колоноскопическое обследование;
  • гастродуоденоскопия;
  • ультразвуковая диагностика.

Эти методы позволяют установить тромбоцитемию вторичной формы.

Традиционное лечение

Если симптомы патологии не выражены, то лечения не требуется, однако пациент должен постоянно наблюдаться у врача. Рекомендуется принимать ацетилсалициловую кислоту, которая препятствует тромбообразованию.

В случае ярко выраженных симптомов назначается химиотерапия (препараты – цитостатики). Такой метод позволит снизить число тромбоцитов.

Пациентам могут выписывать альфа-интерферон. Обычно его назначают женщинам при вынашивании ребёнка, а также больным детского возраста.

К другим препаратам, которые применяются для лечения, относятся гидроксимочевина и Анагрелид. Однако эти средства не назначаются при беременности.

Если состояние угрожает жизни пациента, то клинические рекомендации включают тромбоцитоферез, при котором удаляется лишнее количество тромбоцитов путём сепарации.

При заболевании для улучшения состояния больного и уменьшения проявлений симптомов следует вести здоровый образ жизни: отказаться от вредных привычек, питаться правильно, иметь посильные физические нагрузки.

Альтернативная медицина

Народные средства являются лишь вспомогательными методами лечения. Именно поэтому их можно применять только после одобрения лечащего врача.

К альтернативным средствам, которые используются при заболевании, относятся:

  • Настойка чеснока на спирту. Для приготовления измельчают несколько головок и заливают стаканом водки. Настаивать рекомендуется не менее 30 суток в месте, куда не попадают прямые солнечные лучи. Пьют по половине чайной ложки два раза в день.
  • Отвар из черничных ягод, корневищ аира, зверобоя, семян мордовника, чистотела. Продукты, взятые в одинаковых пропорциях, кипятят в воде на протяжении десяти минут. Пить рекомендуется трижды в день.
  • Настой черничных ягод, корня репешка и лопуха, софоры. Ингредиенты следует взять в равных пропорциях. Их заливают кипятком и настаивают до охлаждения. Употреблять по трети стакана трижды в сутки. Продолжительность лечения – два месяца.

Конский каштан также используют для снижения симптомов заболевания. Для этого плоды, листья и цветы заливают кипящей водой и держат полчаса на водяной бане. Принимают перед употреблением пищи дважды в сутки. Дозировка за один прием – столовая ложка.

Питание при патологии

Диета имеет большое значение для предотвращения тромбообразования в периферической крови. Запрещенными продуктами в таком случае являются:

  • жиры животного происхождения;
  • сдоба и хлебобулочные изделия;
  • алкогольные напитки;
  • жирные блюда;
  • картофель;
  • манго;
  • бананы;
  • копченые продукты;
  • рыбий жир;
  • консервы;
  • маринады;
  • кондитерские изделия.

Правильное питание при заболевании в первую очередь нацелено на обеспечение организма витаминами, белками и полезными микроэлементами. Кроме того, необходимо употреблять ежедневно продукты, которые способствуют разжижению крови.

При заболевании рекомендуются:

  • диетическое мясо курицы, индейки, кролика;
  • морская рыба;
  • мёд;
  • орехи;
  • кисломолочные продукты;
  • растительные жиры;
  • яйца;
  • пряности.

Из фруктов лучше употреблять цитрусы, персики, яблоки. Из овощей полезными считаются свёкла, капуста (особенно в квашеном виде), огурцы, помидоры, кабачки, паприка. Разрешается есть малину, лесные ягоды, клубнику и смородину.

Заболевание при беременности

При вынашивании ребёнка болезнь опасна выкидышем, плацентарной недостаточностью и отслойкой плаценты.

Если малыш родится, то возможна задержка его физического и психического развития.

Когда при недуге имеет место беременность, женщинам следует применять интерферон.

Осложнения и прогноз

Частым последствием длительного течения патологии является фиброз клеток костного мозга. Иногда может развиваться бластная трансформация, что приводит к острому лейкозу.

К опасным осложнениям патологического состояния относятся:

  • тромбоз кровеносных сосудов;
  • тромбоэмболия легких;
  • внутреннее кровотечение;
  • некротические изменения в тканях ног;
  • увеличенные в размерах селезёнка и печень;
  • рост лимфоузлов.

Специалисты утверждают, что на продолжительность жизни больных патология не влияет, поэтому прогноз преимущественно благоприятный.

Если у пациента имеется ярко выраженная симптоматика, то ему могут дать инвалидность. В зависимости от проявления признаков может присваиваться первая, вторая или третья ее группа.

Таким образом, несмотря на проявления некоторых симптомов опухолевых процессов, эссенциальная тромбоцитемия не является онкологической болезнью. Однако она способна провоцировать развитие серьезных патологий, которые могут закончиться смертью. Именно поэтому игнорировать симптомы болезни не стоит, важно вовремя обратиться за помощью к опытному гематологу.

Тромбоцитемия

Тромбоцитемия – это заболевание, связанное с чрезмерной выработкой тромбоцитов в костном мозге, повышением их количества в периферической крови, склонностью пациента к тромбозам, кровотечениям и мегакариоцитарной гиперплазии.

Причины

Различают первичную тромбоцитемию (причины заболевания установить не удается) и вторичную, развивающуюся вследствие кровотечения, инфекционного заболевания, ревматоидного артрита, удаления селезенки, саркаидоза и некоторых злокачественных опухолей. Первичная тромбоцитемия носит второе название – эссенциальная тромбоцитемия.

Тромбоциты продуцируются в костном мозге человека из особых клеток – мегакариоцитов. При заболевании данные клетки патологически изменены. Такие изменения приводят к ускорению процесса выработки тромбоцитов мегакариоцитами. Развивается эссенциальная тромбоцитемия.

Как правило, заболевание возникает у людей старше 50 лет, реже развивается до 30–40 лет и крайне редко встречается у маленьких пациентов в возрасте 2–14 лет. Лечение пациентов различных возрастных групп имеет свои особенности.

Симптомы

У двух из трех пациентов клиническая картина заболевания достаточно стерта. Чаще всего больные жалуются на такие симптомы тромбоцитемии как:

  • Цереброваскулярная ишемия. Проявлениями данного симптома тромбоцитемии являются головные боли, снижение умственной работоспособности, головокружения и тошнота, ряд неврологических признаков, связанных с нарушением работы передней и задней церебральных артерий. При обследовании глазного дна пациентов обнаруживается окклюзия артерий сетчатки.
  • Геморрагический синдром. Отмечается у половины больных тромбоцитемией и проявляется в виде кожных кровоизлияний и кровоточивости десен. В ряде случаев могут возникать кровотечения из мочевых путей и желудочно-кишечные кровотечения.
  • Эритромегалия, заявляющая о себе жгучими пульсирующими болями в нижних, реже в верхних конечностях. Болевой синдром усиливается во время физических нагрузок и становится менее интенсивным во время отдыха или под воздействием холода. Нередко болевой синдром сопровождается потемнением кожи или эритемой, ощущением жара. Часто данный симптом тромбоцитемии сочетается с дистрофическими изменениями конечностей и синдромом Рейно.
  • Дигитальная микроваскулярная ишемия. Данный симптом тромбоцитемии заключается в сильных болевых ощущениях в кончиках пальцев, являющихся следствием тромбоза мелких сосудов. В ряде тяжелых случаев у пациентов развиваются сухие некрозы кончиков пальцев ног, реже рук. При этом пульсация периферических артерий верхних и нижних конечностей сохранена.
  • Тромботические окклюзии сосудов также являются достаточно распространенным симптомом тромбоцитемии, отмечающимся у 30–50% больных на момент постановки диагноза. Формируются тромбы преимущественно в артериях, реже в венах. Пораженными могут быть сосуды нижних конечностей, головного мозга, легочные и коронарные артерии.
  • Осложнения в ходе беременности. У беременных женщин, столкнувшихся с рассматриваемым заболеванием, случаются множественные инфаркты плаценты, развивается плацентарная недостаточность, случаются спонтанные аборты, существует риск преждевременных родов, преждевременной отслойки плаценты и задержки развития плода.

Диагностика

В ходе медицинского наблюдения пациент проходит целый ряд исследований, предшествующих постановке диагноза и началу лечения тромбоцитемии. Среди них общий анализ крови, коагулограмма (анализ крови на свертываемость), биохимический анализ крови, стернальная пункция, цитогенетические исследования.

В общем анализе крови регистрируется чрезмерно повышенное количество лейкоцитов (свыше 600–10000х10*9/л). При этом данные клетки крови изменяют свою окраску, становятся крупными, могут принимать уродливую форму. Кроме того, в крови могут обнаруживаться фрагменты мегакариоцитов. При тромбоцитемии изменения не затрагивают лейкоцитарную формулу. СОЭ, как правило, повышена.

Согласно исследованиям, у 20% больных увеличивается длительность кровотечений. Впрочем, строгой взаимосвязи между результатами коагулограммы и количеством тромбоцитов для пациентов с тромбоцитемией не установлено.

Результаты биохимического анализа крови пациентов обычно указывают на повышенное количество калия, цинка, кислой фосфатазы, мочевой кислоты, мукополисахаридов, неорганических фосфатов и витамина В12 в крови.

В спинномозговой жидкости, взятой на исследование с помощью стернальной пункции, обнаруживают гипермегакариоцитоз, сопровождающийся количественным увеличением молодых мегакариоцитов, мегакариоцитов необычных форм и многоядерных мегакариоцитов. Кроме того, в пунктате отмечается умеренно повышенное количество ретикулиновых волокон и большое количество обломков тромбоцитов.

У большинства пациентов с тромбоцитемией в ходе цитогенетических исследований не наблюдается нарушений и аномалий со стороны цитогенетических позиций.

Лечение

Прогноз заболевания в целом благоприятный. В 20 % случаев эссенциальная тромбоцитемия трансформируется в миелофиброз. Трансформация заболевания в острый лейкоз отмечается лишь в 2% случаев, при этом риски могут несколько увеличиваться после цитостатической терапии.

Если увеличение тромбоцитов является следствием установленной причины, то лечение тромбоцитемии направленно на ликвидацию этой причины. Со временем при успешном лечении уровень тромбоцитов в крови нормализуется.

Единого мнения, когда необходимо приступать к лечению тромбоцитемии с неустановленными причинами заболевания, не существует. Если у пациента отмечается нетяжелая симптоматика (периодические головные боли, легкая эритромелалгия и ишемия пальцев), терапевтическое лечение сводится к назначению аспирина в дозировке 81 мг раз в сутки. К применению потенциально опасной токсической терапии, направленной на снижение уровня тромбоцитов, прибегают в более тяжелых случаях.

Пациентам старше 60 лет, имеющим тромбозы в анамнезе, а также пациентам с повышенным риском развития тромбозов назначают препараты, снижающие уровень тромбоцитов. Целесообразность назначения подобных препаратов пациентам с невыраженной симптоматикой и больным младше 50 лет остается под вопросом и требует дальнейшего изучения.

В ходе лечения применяются дезагреганты (ацетилсалициловая кислота, курантил), интерфероны и цитостатики.

Лечение эссенциальной тромбоцитемии народными средствами не эффективно. Ведущие врачи до сих пор спорят о целесообразности тех или иных принятых схем лечения данного заболевания. Поэтому неудивительно, что некоторые пациенты пытаются лечить эссенциальную тромбоцитемию народными средствами. Впрочем, предлагаемые народными целителями и гомеопатами травы и препараты обладают лишь кратковременным эффектом плацебо.

Эссенциальная тромбоцитемия - общие сведения

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 2

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 3

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 4

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 5

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 6

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 7

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 8

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 9

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 10

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 11

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 12

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 13

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 14

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 15

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 16

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 17

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 18

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 19

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 20

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 21

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 22

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 23

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 24

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 25

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь
Page 26

1246

Эссенциальная тробоцитемия (ЭТ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (хМПЗ) с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет, но случаи заболевания встречаются и в молодом возрасте. Установлено, что повышенное образование тромбоцитов обусловлено гиперчувствительностью мегакариоцитарных предшественников к цитокинам, в частности, к IL-3. При цитогенетическом исследовании у 70% больных ЭТ выявлена точечная мутация тирозинкиназы JAK2. Система JAK2-STAT киназ является вторичным передатчиком сигналов от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре они активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа.

Примерно у 30% больных в начале наблюдается бессимптомное течение заболевания. Однако увеличение селезенки в этой стадии ЭТ выявляется примерно в 50% случаев, что обусловлено депонированием тромбоцитов в селезенке. Несколько реже определяется увеличение печени. Характерным для дебюта заболевания являются сосудистые осложнения: нарушения микроциркуляции вследствие микротромбообразования, тромбозы артерий и вен, тромбоэмболические осложнения, а также кровотечения.

Нарушение микроциркуляции проявляется в виде эритромелалгии, стенокардии, ишемии мозга, проходящих нарушений зрения. В основе этих нарушений лежит повышенная агрегация тромбоцитов в артериолах и опосредованные этим воспалительно-некротические изменения. Второе по частоте тромбофилическое осложнение ЭТ - тромбозы артериальных и венозных сосудов любой локализации, но чаще других тромбируются коронарные артерии и артерии нижних конечностей. Тромбоз почечных артерий приводит к развитию реноваскулярной гипертонии и нефротического синдрома. Тромбозы венозных сосудов развиваются несколько реже. При тромбофилических осложнениях наблюдается гиперактивность тромбоцитов: увеличение их спонтанной агрегации, повышение экскреции дельта-тромбоглобулина и тромбоксана с мочой. Кровотечения обусловлены снижением функциональной активности тромбоцитов, к которой имеют отношение дефицит а-и дельта гранул, а также дефицит адреналиновых рецепторов.

Картина периферической крови при эссенциальной тробоцитемии характеризуется стабильным тромбоцитозом (выше 450,0х109/л), а у многих больных - нейтрофильным сублейкоцитозом. Иногда отмечено повышенное количество базофилов и эозинофилов.

Результаты последних исследований изменили мнение о соотношении уровня тромбоцитов и наличием тромбозов. Показано, что пациенты с уровнем тромбоцитов более 500,0х109/л имеют на 30% меньший риск тотальных тромбозов, чем пациенты с количеством тромбоцитов ниже 300,0х109/л.

Данные мультицентрового анализа при ЭТ не подтверждают положительного эффекта от проведения более агрессивной циторедуктивной терапии при высоком тромбоцитозе на снижение количества тромбозов. С уровнем тромбоцитоза при ЭТ коррелирует снижение уровня фактора фон Виллебранда (vWF) в плазме вследствие повышенной абсорбции больших мультимеров vWF на поверхности тромбоцитов. Поэтому большинство проявлений приобретенной болезни фон Виллебранда наблюдается у больных ЭТ при крайне высоком тромбоцитозе.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 1000,0х109/л обычно нарушает мультимерную целостность vWF со снижением тенденции к частоте и тяжести геморрагического синдрома. Итак, высокий уровень тромбоцитов является возможным фактором риска для больших кровотечений, но в то же время предохраняет от тромбозов.

В дополнение к приобретенной болезни фон Виллебранда кровотечения могут быть вследствие наличия биохимических и функциональных аномалий тромбоцитов. Низкий тромбогенный риск у пациентов с эссенциальной тробоцитемией отмечен при низком уровне лейкоцитов, высоком уровне тромбоцитов и низком уровне мутантной тирозинкиназы JAK2. И наоборот, типичный фенотип мутантной ТК JAK2 при высоком лейкоцитозе и низком уровне тромбоцитов ассоциируется с высоким тромбогенным риском. Это позволяет выдвинуть предположение, что избыточная миелопролиферация, а не уровень тромбоцитов, должна быть мишенью для таргентной терапии ЭТ.

Критерии диагностики ЭТ в классификации ВОЗ 2008 г.:

- число тромбоцитов более 450,0х109/л;

- в трепане пролиферация преимущественно мегакариоцитарной линии с увеличением количества крупных зрелых мегакариоцитов; отсутствует левый сдвиг в гранулоцитопоэе и эритропоэзе;

- отсутствуют критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR/ABL+, миелодиспластического синдрома (МДС) и других миелоидных новообразваний;

- наличие JAK2 V167F и других клональных маркеров или отсутствие JAK2 V167F при отсутствии реактивного тромбоцитоза. Для диагностики важно наличие третьего и четвертого критериев. В соответствии с третьим критерием исключены все остальные варианты миелопролиферативных новообразований (МПН), а также МДС.

Причиной развития реактивных тромбоцитозов могут быть:

- злокачественные опухоли и кровотечения, серповидно-клеточная анемия; - инфекции, некоторые коллагенозы, анкилозирующий спондилит; - состояние после спленэктомии или аспленизм другой природы. На первом этапе диагностики исключают возможную патологию с учетом различий в клинической картине ЭТ и реактивных тромбоцитозов.

Далее необходимо выполнить:

- трепанобиопсию (при реактивных тромбоцитозах нет миелопролиферации); - исследование в культуре клеток: при эссенциальной тробоцитемии колонии мегакариоцитов растут без добавления стимуляторов роста (тромбопоэтина); при реактивных тромбоцитозах - только при их добавлении.

Как и другие МПН, ЭТ может завершиться вторичным миелофиброзом с ММС, миелодисплазией или острым лейкозом.

Лечение ЭТ направлено на достижение двух целей: - профилактика или лечение сосудистых осложнений, - нормализация числа тромбоцитов. Для достижения первой цели применяется терапия ацетилсалициловой кислотой (если нет заболеваний желудочно-кишечного тракта) в суточной дозе 40-80 мг. С аналогичной целью применяются другие дезагреганты: дипиридомол, пентоксифиллин, трентал, хотя их лечебный эффект ниже, чем таковой аспирина.

При наличии синдрома Рейно в сочетании с эритромелалгией рекомендуется примененять вазодилататоры: папаверин, эуфиллин и др. Если есть данные за микротромбообразование -необходимо дополнительное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в/венно струйно по 400,0 2 раза в неделю на фоне введения фраксипарина или других низкомолекулярных гепаринов.

Одновременно следует максимально быстро снижать количество тромбоцитов назначением гидроксимочевины в дозе 2-4,0 г/сутки в сочетании с тромбоцитаферезом. По такой же схеме лечат и острые тромбозы артерий и вен, иногда с дополнительным применением тромболитических препаратов. С целью нормализации уровня тромбоцитов применяют циторедуктивную терапию. Показанием для ее назначения считается число тромбоцитов свыше 1500,0x10%; при более низком уровне тромбоцитов ее назначают по дифференцированным показаниям.

Для снижения тромбоцитоза у лиц молодого возраста можно рекомендовать прием анагрелида по той же схеме, которая рекомендуется при лечении ИП. Однако основным препаратом для лечения ЭТ является гидроксимочевина (HU), что обусловлено ее хорошей гематологической и общей переносимостью, сравнительно низкой лейкозогенностью и эффективностью при назначении в достаточных дозах.

При необходимости быстрого снижения числа тромбоцитов, при геморрагических и тромботических осложнениях препарат назначают в дозах 2-1,0 г/сутки. В дальнейшем дозу уменьшают в соответствии со степенью снижения числа тромбоцитов и в дальнейшем больных переводят на постоянную поддерживающую терапию. Коррекция дозы препарата проводится соответственно снижению или повышению числа тромбоцитов при условии контроля показателей периферической крови каждые два месяца. Задача лечения - снижение числа тромбоцитов ниже что, наряду с нормализацией количества лейкоцитов, предупреждает сосудистые осложнения, а также сдерживает трансформацию в миелофиброз. С 1994 г. в терапии больных эссенциальной тробоцитемии, как и больных с другими хМПЗ, начал применяться rINF в дозе 5 млн Ед/м подкожно 3 раза в неделю в период индукции ремиссии. Клинические наблюдения показали примерно одинаковый лечебный эффект дозы 42 млн Ед в неделю и дозы 27 млн Ед в неделю (по 9 млн Ед п/кожно 3 раза в неделю). rINF, наряду со снижением числа тромбоцитов, устраняет признаки активации тромбоцитов, а также уменьшает количество лейкоцитов, что снижает риск сосудистых осложений. Однако широкое его применение лимитируется наличием широкого спектра осложнений при длительной терапии, высокой стоимостью лечения, неудобен и путь введения препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо применять rINF и HU одновременно. В целом результаты лечения показывают преимущество эффекта от применения HU в сравнении с эффектом от лечения анагрелидом у пациентов с ЭТ при наличии мутации ТК JAK2. А.Т. Фиясь


Смотрите также