Диагностика васкулита по крови


Диагностика васкулитов

Васкулиты представляют собой широкий спектр заболеваний имеющих разнообразную природу. Среди них первичные васкулиты имеют аутоиммунную этиологию, а другие процессы являются вторичными по отношению к опухолям, инфекциям и коагулопатиям.

На основании классификации Chapel Hill 2012 года прервичные васкулиты делят по калибру пораженных сосудов и механизму иммунологического поражения. В основе патогенеза васкулитов крупных сосудов, к которым относятся аортоартериит Такаясу и височный артериит, лежит поражение сосудистой стенки, что обуславливает большую площадь вовлеченного эндотелия. Одной из причин воспаления сосудистой стенки  является индукция антител к эндотелию (HUVEC). Синтез эндотелием провоспалительных цитокинов, прежде всего TNFa и IL-6, приводит к формированию выраженного острофазового ответа, выявление которого широко используется в диагностике васкулитов крупных сосудов. Так при аортоартерите Такаясу, височном артериите отмечаются чрезвычайно высокие уровни СРБ и значительно повышенные значения СОЭ. 

Узелковый полиартериит является редкой формой системных васкулитов. Он может развиться в течении 1 года после перенесенного вирусного гепатита В. Обычно представляет собой самолимитирующее заболевание, которое рецидивирует крайне редко. Несмотря на то, что морфологически он проявляется гранулематозным воспалением, сходным с гранулемами при микроскопическом полиангиите, антинейтрофильные антитела (АНЦА) и другие специфические серологические маркеры при классическом узелковом полиартериите отсуствуют. Обычно его обострение сопровождается гипокомплементемией (С3 и С4), а также увеличением концентраций острофазовых белков (СРБ). В сыворотке крови пациентов обычно обнаруживают признаки текущей инфекции гепатита В в виде наличия антигенов HBsAg и HBeAg. 

Болезнь Кавасаки поражает преимущественно детей до 10 лет. Клинические проявления включают лихорадку, лимфаденопатию, кожную сыпь, характерное покраснение языка и слизистой рта, а также васкулит, поражающий коронарные артерии. Большая часть случае болезни Кавасаки возникает спорадически, однако описаны вспышки этого заболевания, которые указывают на ее инфекционный характер. Антиэндотелиальные антитела отмечаются у 90% пациентов при этом заболевании и коррелируют с его активностью.

Гранулематозные васкулитах мелких сосудов имеют ряд общих черт, к которым относят поражение почек по типу олигоиммунного экстракапиллярного гломерулонефрита с полулуниями, полиневрит и легочный капиллярит. Основным методом серологической диагностики гранулематозных васкулитов является обнаружение антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА). Антитела этого семейства реагируют с белками азурофильных гранул нейтрофильных гранулоцитов. Значение АНЦА в патогенезе и диагностике гранулематозных васкулитов, позволило выделить отдельную группу, обобщенных под названием АНЦА-ассоциированные васкулиты. К ним относятся гранулематоз Вегенера, синдром Чарг-Штраусса, микроскопический полиартериит, быстропрогрессирующий гломерулонефрит с полулуниями. 

По аналогии с выявлением антинуклеарного фактора (АНФ), при флюоресцентной микроскопии для обнаружения АНЦА можно отметить несколько типов свечения цитоплазмы клеток. С помощью метода иммунофлюоресценции отмечается два основных типа свечения АНЦА – цитоплазматический (цАНЦА) и перинуклеарный (пАНЦА), которые зависят от клеточных мишеней нейтрофильных антитител, поэтому имеет важное значение в постановке диагноза. Каждому из типов свечения соответствуют свои антигенные мишени. Для описания типов свечения обычно используются сокращения – цАНЦА и пАНЦА. Кроме того, могут выявляться нетипичные варианты антинейтрофильных антител.  Целесообразно выявлять АНЦА совместно с АНФ, так как последние могут маскировать АНЦА.

При цитоплазматическом типе свечения (цАНЦА) основным антигеном является протеиназа 3 (ПР-3), реже причиной становятся антитела к другим ферментам гранул, прежде всего белку BPI. При выявлении перинуклеарного типа иммунофлюоресценции (пАНЦА), несколько чаще выявляются антитела против миелопероксидазой (МПО) – основного микробицидного фермента азурофильных гранул, генерирующим кислородные радикалы. Реже выявляются антитела к другим ферментам нейтрофильных гранул, таких как лактоферрин, эластаза и каптепсин G. Кроме того, при исследовании антинейтрофильных антител нередко выявляются высокие титры антинуклеарного фактора, что требует уточнения серологического спектра с помощью дополнительных тестов. Для повышения чувствительности серологического обследования пациентов с системными васкулитам действующие международные рекомендации требуют одновременного использования иммунофлюоресцентного теста, а также выявления антител к протеиназе-3 и антител к миелопероксидазе (Антинейтрофильные антитела (АНЦА, аМПО и аПР3).

К известным антигенным мишеням АНЦА относят протеиназу-3, лизоцим, миелопероксидазу, лактоферрин, эластазу, белок BPI и катепсин G. Разработанная ИФА панель антигенов позволяет в одном тесте выявить  антитела к 7 антигенам и полуколичественно исследовать содержание каждого из них (Антитела к антигенам цитоплазмы нейтрофилов).

К группе заболеваний АНЦА-ассоциированых васкулитов иногда относят синдром Гудпасчера, так как АНЦА могут отмечаться у 10-15% пациентов с этим заболеванием, совместно с антителами к базальной мембране клубочка (БМК), выявление которых являются основным лабораторным методом его диагностики. Хотя синдром Гудпасчера не является системным васкулитом, он проявляется геморраггическим альвеолитом и быстропрогрессирующим гломерулонефритом, который сложно отличить от АНЦА-ассоциированного поражения почек. В связи с этим, выявление АНЦА и антитела к базальной мембране почек обычно используется совместно.

Иммунокомплексные васкулиты обусловлены образованием иммунных комплексов между аутоантителами и их антигенами в крови и сосудистой стенке. Иммунные комплексы, которые можно обнаружить в сыворотке крови называют циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК). Предполагается, что снижение растворимости ЦИК приводит к их отложению в сосудистой стенке и развитию воспаления. Снижение растворимости при замедлении скорости кровотока и температуры приводит к тому, что иммунными комплексами поражаются преимущественно капилляры, прежде всего капилляры кожи. Криоглобулинемический васулит сопровождается появлением в крови криоглобулинов – резновидности ЦИК, которые преципитирую при температуре ниже 35-30 градусов Цельсия. К сожалению тесты, направленные на прямое определение ЦИК очень не специфичны и не рекомендуются для практического использования и постановки диагноза.  

Другим механизмом поражения кожи являются антитела к С1q фактору комплемента, которые стабилизируют С3-конвертазу и приводят к активации комплемента в стенках мелких сосудах. Выявление повышенного содержания аутоантител к C1q у больного с кожным васкулитом указывает на диагноз гипокомплементемического васкулита. При системной красной волчанке обнаружение антител к C1q определяет риск гломерулонефрита. Увеличение содержания в динамике может отмечаться перед обострением волчаночного нефрита.

Отдельно выделяют методы позволяющие обнаружить отложения иммунных комплексов и комплемента непосредственно в пораженной ткани. Обнаружение отложений иммунных комплексов в ткани с помощью иммунофлюоресцентного исследования биопсии кожи позволяет объективизировать иммуннокомплексный процесс и обладает большей достоверностью, по сравнению с методами выявления ЦИК.

До недавнего времени отсутствие других диагностических подходов, кроме клинических и морфологических, в значительной мере затрудняло их выявление. Это нередко приводило к диагностическим ошибкам в связи с полиморфной клинической картиной и сходством симптоматики с системными заболеваниями соединительной ткани и другими неревматическими заболеваниями. Проведение иммунологического обследования на раннем этапе позволяет сократить время постановки окончательного диагноза и избавить от анализа зачастую неоднозначных клинических данных.

Диагностические тесты при васкулитах сосудов различного калибра

Крупных сосудов

(воспалительные)

Антитела к эндотелию (HUVEC) 

Антинуклеарный фактор НEP-2 

Средних сосудов (гранулематозные)

Антинейтрофильные антитела (АНЦА) 

Антитела к миелопирокседазе

Антитела к протеиназе-3

Антитела к базальной мембране клубочка

Мелких сосудов

(иммунокомплексные)

Криоглобулины с активность РФ 

Антитела к фактору комплемента С1q

Иммунофиксация парапротеинемий 

Биопсия кожи с иммунофлюоресцентным исследованием  

Другие методы: исследование факторов комплемента C3, C4, CH-50, серология вирусных инфекций (вирус гепатита С и гепатита В),  иммуноглобулины сыворотки IgG, IgM, IgA

С более подробным описанием лабораторных тестов, использующихся для диагностики васкулитов, можно ознакомиться здесь.

Болезнь Бехчета (ББ) представляет собой системное аутоиммунное  воспалительное заболевание, характеризующееся васкулитом и тромбозом артерий и вен всех размеров. Было показано, что развитие ББ ассоциировано с наличием у   пациентов аллели B51 гена HLA (HLA-B51). Заболевание встречается во всех странах, но особенно распространено в регионах, располагавшихся в прошлом в области пролегания Шелкового пути. Заболеваемость ББ, таким образом, сильно варьирует и составляет 0,5 – 370 случаев на 100000 человек в год.

Для болезни Бехчета характерны системные проявления, которые могут затрагивать все системы и органы, что значительно усложняет постановку диагноза:

• Поражение кожных покровов и слизистых оболочек. Болезненные герпетиформные или афтозные язвы на слизистых и коже ротовой полости и половых органов являются характерным признаком ББ. Кроме этого, часто наблюдается узелковая эритема, а также изъязвления вне гениталий.

•  Офтальмологические нарушения. Для ББ характерны следующие состояния, поражающие глаз: передний и задний увеит, гипопион, глаукома, синехии, васкулит и геморрагии   сетчатки.         

•  Неврологические нарушения. При ББ наблюдаются нарушения когнитивных функций и памяти, дизингибиция, судороги, ишемическое поражение головного мозга, менингоэнцефалит, лимфоцитарная инфильтрация оболочек мозга, демиелинизация.  

• Васкулопатия. Васкулит артерий всех размеров, аневризмы легочных артерий, аневризмы крупных артерий, тромбозы артерий и вен, поверхностный тромбофлебит, синдром Бадда-Киари.

• Поражение суставов. Ассиметричная артропатия и артрит без деформаций встречается у 60% пациентов. Чаще всего наблюдается поражение коленных суставов, суставов пясти и запястья, голеностопных суставов и локтевых суставов.

• Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При ББ чаще всего поражается пищевод и илиоцекальная часть кишечника.  Обнаруживаются изъязвления, которые гистологически схожи с паттерном поражения при воспалительных заболеваниях кишечника.

• Почки. При ББ может наблюдаться гломерулонефрит с развитием нефритического синдрома.

• Другие проявления. Перикардит, миокардит, эндокардит, плеврит также могут наблюдаться при ББ.

Отсутствие аллели HLA-B51 значительно снижает риск развития болезни Бехчета у пациента, но не исключает его полностью. У пациентов с критериально подтверждённой болезнью Бехчета, но без аллели HLA-B51 реже наблюдаются язвы на слизистых, увеит и поражение кожи.

HLA-B51 имеет 200 подтипов, из которых HLA-B51:01 является наиболее распространенным. Тестом выявляются большинство подтипов, но есть исключения (например подтип HLA-B51:05). Было показано, что у 70% пациентов с ББ обнаруживается ген HLA-B51, и носительство данного гена значительно увеличивает риск развития заболевания. Было показано, что у пациентов с ББ положительных на HLA-B51 чаще наблюдаются язвы на слизистых, увеит и поражение кожи.

Диагностика васкулитов

Аутоиммунное воспаление сосудов легче лечится, если его вовремя выявить. Диагностика васкулита включает сбор анамнестических данных, объективное исследование, лабораторные и инструментальные методы. Для определения диагноза разработаны специальные шкалы и таблица подсчета результатов. Основываясь на них, в режиме тестирования и подсчета баллов определяется наличие у пациента тех или иных видов системных васкулитов. Дифференциальная диагностика начинается на амбулаторном этапе и завершается консультацией узкого специалиста.

Показания к исследованиям

Основные признаки, которые должны побудить больного обратиться за диагностической помощью, являются:

  • Красноватая мелкоточечная сыпь на передней поверхности голени (геморрагический васкулит). Она располагается симметрично и не зависит от аллергических факторов, включая перемену питания, образ жизни, приобретение домашнего животного или покупка новой одежды.
  • Заболевания бактериальными, вирусными инфекциями в течение последнего года.
  • Снижение веса на несколько килограмм, не зависящее от характера употребляемой пищи.
  • Беременность или прием антибактериальных препаратов, сульфаниламидов и медикаментов для борьбы с подагрой в анамнезе.
  • Мелкие болезненные ощущения в мышцах.
  • Мононеврит или полиневрит — воспаление одного или нескольких нервов и их сплетений.
  • Системные скачки артериального давления.
  • Результаты лабораторных исследований. К ним относятся биохимическое тестирование (мочевина, креатинин) и общий анализ крови.
  • Изменения при инструментальной диагностике. При ангиографии выявляются аневризмы, в том числе мешкообразные набухания истонченных стенок сосудов или окклюзии (закупорки) артерий. Биопсия укажет на наличие характерных образований — гранулем и эозинофильной инфильтрации сосудистых стенок.
Вернуться к оглавлению

Как проводят диагностику васкулита?

На приеме врач сначала собирает анамнез пациента.

Сбор анамнеза происходит в кабинете семейного доктора или участкового терапевта. Он детально расспрашивает о симптоматике, наличии похожих проявлений у близких родственников, сезонности их возникновения и событиях, предшествовавших или сопутствующих им. Далее врач обследует больного, выполняет осмотр кожи и слизистых, пальпацию передней брюшной стенки, перкуссию легких и живота, аускультацию легочного дыхания и сердечных шумов. Если он отмечает подозрительные симптомы, выписывает направление на анализы. Для лабораторной диагностики нужно натощак сдать кровь из вены. Биопсия и другие инструментальные методики проводятся в специальных лабораториях и диагностических центрах.

Взятие биоптата на системный васкулит называется морфологическим исследованием. Благодаря этому, можно определить диагноз таких патологий, как узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, синдром Черджа-Стросса или гигантоклеточный артериит.

Вернуться к оглавлению

Лабораторная диагностика

Существуют основные и дополнительные лабораторные методы для определения диагноза аутоиммунного воспаления сосудов. При общем анализе крови внимание обращают на лейкоцитоз с повышением фракции эозинофилов и скорость оседания эритроцитов. Также проводится биохимическое тестирование, определяющее повышение мочевины и креатинина. Дополнительные анализы при васкулите назначают, если уже заподозрено заболевание. Поэтому обследование поможет подтвердить диагноз. При васкулите сдают анализы на определение следующих показателей:

С помощью ИФА-анализа крови определяют АНЦА.
  • С-реактивный протеин. Этот белок является фактором острого воспаления.
  • Альфа- и гамма-глобулины. Повышенное их содержание свидетельствует про артериит.
  • Антинуклеарные циркулирующие антитела (АНЦА). Определяются молекулы с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Уровень АНЦА отображает активность недуга.
  • Криоглобулины. Поиск их выполняется при одном из видов васкулитов.
  • Эритроциты целые или разрушенные. Для этого сдается моча.
Вернуться к оглавлению

Инструментальная диагностика

При васкулите на флюорограмме видны множественные очаги поражения легких. ЛОР-обследование выявляет хронический синусит и отит (затяжное воспаления околоносовых пазух и внутреннего уха). В биоптатах слизистых обнаруживают гранулематозные образования, гигантские клетки и эозинофилы, которыми инфильтрированы ткани. Биопсия клубочков почек определяет наличие АНЦА в них. Из более простых методик используется измерение артериального давления и пульса на обеих руках. Если эти показатели не симметричны, это является косвенным признаком поражения сосудов с одной стороны. При отдельных видах васкулитов выполняют биопсию кожи и мышц. Для установления степени поражения легких и снижения дыхательной функции выполняют спирографию. С целью определения уровня закупорки сосудов делают ангиографию — рентгенологическое исследование сосудистого русла с использованием контрастных веществ.

Геморрагический васкулит

Определение. Геморрагический васкулит (ГВ) – аллергическая пурпура, болезнь Шенлейн-Геноха - аллергическое иммуннокомплексное заболевание, сопровождающееся асептическим воспалением и дезорганизацией стенок артериол, капилляров, венул, в сочетании с множественным тромбообразованием в мелких сосудах кожи и внутренних органов.

МКБ 10: D69.0 - Аллергическая пурпура

Этиология. Развивается на фоне бактериальных и вирусных инфекций, при лекарственной, пищевой, других формах аллергии, после вакцинации, укусов насекомых. Наибольший риск возникновения геморрагического васкулита у молодых мужчин с HLA Bw35.

Патогенез. Стимуляция иммунной системы некоторыми экзогенными и, возможно, эндогенными антигенами-аллергенами может сопровождаться появлением в крови избытка иммунных комплексов, образованных главным образом IgA, и в меньшей степени IgM и IgG. Иммунные комплексы фиксируются в сосудах, вызывая развитие воспаления с нарушением проницаемости сосудистой стенки и последующим геморрагическим синдромом. В почках в местах отложения иммунных комплексов, содержащих IgA и комплемент, возникает очаговая мезенхимальная пролиферация. Иммунные комплексы через С3-компонент комплемента активируют систему свертывания крови. По этой причине ГВ сопровождается диффузным внутрисосудистым свертыванием крови (ДВС-синдром) с микротромбозом мелких сосудов. Чаще всего поражаются сосуды кожи, почек, кишечника.

Клиническая картина.

В клинической картине ГВ можно выделить следующие патологические явления:

  • лихорадка (сначала высокая, затем субфебрильная);

  • геморрагическая пурпура;

  • суставной синдром;

  • абдоминальный синдром;

  • гематурический нефрит;

  • ДВС-синдром.

В зависимости от преобладания тех или иных симптомов, принято различать следующие клинические формы болезни:

  • кожная;

  • кожно-суставная;

  • абдоминальная;

  • почечная;

  • смешанная.

В соответствии с выраженностью проявлений и длительностью заболевания выделяются следующие варианты клинического течения:

  • молниеносное, с развитием всех симптомов болезни в течение нескольких часов;

  • острое, с формированием клинической картины болезни в течение нескольких суток;

  • затяжное, когда кожный, суставной и другие синдромы несмотря на проводимое лечение продолжаются в течение нескольких недель;

  • рецидивирующее, когда заболевание протекает волнообразно: острые проявления чередуются с непродолжительным «светлым» промежутком, после которого вновь появляются симптомы острого геморрагического васкулита;

  • хроническое персистирующее, когда у больного практически постоянно на коже видены петехии разной окраски - красные «молодые» и зеленовато-желтые – «старые».

Первыми ощущениями больных являются боли в крупных суставах, в животе без определенной локализации, расстройства стула, головная боль. Температура тела вначале высокая, затем субфебрильная.

Геморрагии в первые дни заболевания могут отсутствовать или быть незначительными. Но затем они обязательно возникают в той или иной форме и различных локализациях у всех больных. Чаще встречается кожный геморрагический синдром. Геморрагии локализуются на стопах, голенях, бедрах, ягодицах, плечах, предплечьях, вокруг пораженных суставов. Они почти всегда симметричны, сопровождаются зудом, парастезиями. Геморрагии особенно выражены в местах, подвергающихся естественной травматизации - внутренняя поверхность предплечий, бедер, голеней, в местах расположения ремня брюк, ремешка часов и др..

Кожные поражения могут быть разнообразными не только по локализации, но и по форме. В типичных случаях это кровоизлияния в виде мелкоточечной пурпуры, не бледнеющей при надавливании, располагающейся на эритематозно-макулезном фоне, иногда в сочетании с уртикарными волдырями, буллами, ангионевротическим отеком. В тяжелых случаях возможно появление диффузной эритемы с язвенно-некротическими изменениями. Геморрагические высыпания продолжаются около 2 суток и затем угасают. В стадии регрессии кожная сыпь становится багровой, а затем коричневой вследствие деградации внесосудистого гемоглобина. Возможно возникновение 3-4 последовательных волн геморрагической сыпи.

Суставной синдром может предшествовать кожным и абдоминальным проявлениям, но чаще развивается одновременно с ними. Поражаются крупные суставы – коленные, голеностопные. Гемартрозы обычно не возникают. В типичных случаях суставной синдром характеризуется нерезкими, летучими болями. Значительно реже поражение суставов бывает стойким, с выраженными, продолжительными артралгиями, гиперемией, отечностью околосуставных тканей. Обычно имеет место несоответствие между выраженностью болей в суставах и отсутствием объективных и рентгенологических признаков артропатии.

Абдоминальный синдром обусловлен возникновением геморрагий в кишечной стенке и брыжейке. Проявляется коликой, тошнотой, рвотой, слизисто-кровянистым стулом, меленой. При объективном исследовании живот может быть вздутым, болезненным при пальпации. Абдоминальный синдром обычно непродолжительный, редко длится более 1-3 дней. В отдельных случаях возможно появление симптомов угрожающих для жизни осложнений – кишечной непроходимости, перфорации кишечника с перитонитом.

Первичное острое поражение почек возникает на почве микротромбообразования в капиллярах клубочков. Проявляется гематурией. Может бесследно пройти через несколько дней. Однако почти в половине случаев через 2-4 недели после начала заболевания на фоне угасания кожных, суставных, абдоминальных симптомов у больных вновь формируется клиническая картина двустороннего поражения почек. Возникает острый, подострый или хронический иммуннокомплексный гломерулонефрит. Возможны гематурический, нефротический, гипертонический, смешанный варианты этого заболевания. Тяжелый гломерулонефрит с быстро прогрессирующей почечной недостаточностью обычно формируется в течение первого года болезни у лиц среднего и старшего возраста при рецидивирующем течении ГВ.

Сравнительно редко возникают поражения легких с легочными кровотечениями, головного мозга с кровоизлияниями в мозговых оболочках и острой церебральной симптоматикой. Отмечены случаи заболевания с асфиксией на почве ангионевротического отека гортани.

Диагностика. Для диагностики ГВ применяют манжеточный тест, который позволяет определить повышенную ломкость микрососудов. Больному на предплечье одевают манжетку, накачивают в нее воздух до максимального давления, при котором на лучевой артерии все еще ощущается пульс. Тест положительный, если через непродолжительное время на коже предплечья появляются точечные кровоизлияния. Повышенную травматизацию мелких сосудов можно выявить при сильном сдавлении пальцами руки складки кожи больного – симптом «щипка».

При биомикроскопии бульбарной коньюнктивы у больных с геморрагическим васкулитом выявляют сладж-феномен, микротромбообразование в капиллярах.

В крови небольшой и непостоянный лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, анемический синдром при массивных геморрагиях, увеличение СОЭ. В моче протеинурия, микрогематурия, цилиндрурия.

При биохимическом исследовании сыворотки крови определяется повышение содержания альфа-2 и гамма-глобулинов, фибрина, фибриногена.

При иммунологическом исследовании выявляется высокое содержание иммунных комплексов, увеличение концентрации IgA, а при остром течении – иммуноглобулина IgM. Часто имеет место положительный тест на ревматоидный фактор, определяется высокий титр антистрептолизина-О.

Закономерно увеличивается в 2-3 раза содержание в плазме фактора Виллебранда, что определяет степень поражения сосудистого эндотелия – единственного места синтеза этого фактора.

При ректороманоскопии или колоноскопии выявляются точечные кровозлияния в слизистую толстой кишки.

Иммуногистологическое исследование биоптата кожи позволяет обнаружить периваскулярные лейкоцитарные инфильтраты вблизи отложений иммунных комплексов, содержащих IgA.

В разгар заболевания регистрируются лабораторные признаки нарушения гемокоагуляции вследствие развития ДВС-синдрома. Особенностью ДВС-синдрома у больных геморрагическим васкулитом, является слабо выраженная третья, гипокоагуляционная фаза.

Дифференциальный диагноз. В первую очередь проводится дифференциальная диагностика с эссенциальным криоглобулинемическим васкулитом, при котором у больных кроме геморрагических высыпаний имеют место синдром Рейно, холодовые отеки, крапивница. Такое сочетание патологических сдвигов обусловлено наличием в крови криоглобулинов. У больных с эссенциальным криоглобулинемическим васкулитом это смешанные криоглобулины 2-го типа. Они представляют собой иммунные комплексы, состоящие из моноклонального IgM, выступающего в роли антитела, и поликлонального IgG, выступающим в роли антигена.

Необходимо также исключить вторичный, симптоматический генез геморрагического васкулита. В первую очередь, как проявление паранеопластического синдрома.

Вторичный геморрагический васкулит часто может быть первым проявлением инфекционного эндокардита, минингита, сепсиса.

Геморрагические высыпания на коже могут быть сходными с таковыми у больных с тромбоцитопенией или тромбоцитастенией.

В отличие от тромботической микроангиопатии (болезнь Мошкович, тромбоцитопеническая, тромбогемолитическая пурпура) при геморрагическом васкулите отсутствует глубокая тромбоцитопения, фрагментация, гемолиз эритроцитов, редко возникают сочетанные ишемические поражения головного мозга и миокарда.

Критерием дифференциальной диагностики суставного синдрома при геморрагическом васкулите, отличающим его от других заболеваний суставов, является отсутствие рентгенологической симптоматики поражения суставов.

В тех случаях, когда абдоминальный болевой синдром не сочетается с кожными геморрагиями, но выявляются симптомы раздражения брюшины, требуется тщательная дифференциальная диагностика абдоминальных проявлений геморрагического васкулита с острой кишечной непроходимостью, аппендицитом, перфорацией язвы желудка или кишечника, а также с болезнью Крона или дивертикулитом.

Для убедительной дифференциальной диагностики геморрагического васкулита от других заболеваний, сопровождающихся геморрагическим диатезом, необходимо стремиться выполнить иммуногистологическое исследование биоптата кожи с целью выявления перивасакулярных лейкоцитарных инфильтратов и отложений IgA-содержащих иммунных комплексов.

План обследования.

  • Общий анализ крови.

  • Биохимический анализ крови: протромбиновый индекс, фибриноген, фибрин, креатинин, мочевина, белковые фракции.

  • Иммунологический анализ: содержание циркулирующих иммунных комплексов в крови, присутствие криоглобулинов, концентрация иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, тест на ревматоидный фактор, определение титра анти-О-стрептолизина.

  • Коагулограмма.

  • Общий анализ мочи.

  • Ректороманоскопия или колоноскопия при абдоминальном синдроме.

Лечение. Исключить аллергизирующие продукты питания и медикаменты. При абдоминальной форме заболевания голод несколько дней.

Вводится гепарин подкожно в верхние отделы живота. Первоначальная доза 2500-5000 ЕД 2-4 раза в сутки. При недостаточной эффективности такого лечения в течение 5-7 дней дозу гепарина следует увеличить до 30000-40000 ЕД/сутки.). При кожной форме гепарин вводят в течение 3 недель, при почечной – не менее 4-6 недель. Более эффективны препараты низкомолекулярного гепарина – фраксипарин, фрагмин. Они не вызывают агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Возможно применение гепариноидов (сулодексид, гепариноид данапороид).

Применяют антиагреганты: ацетилсалициловая кислота (0.075 один раз в день внутрь утром), тиклопидин (0.2 – 3 раза в день внутрь), дипиридамол (0.075 – 2-3 раза в день), клопидогрель.

С целью подавления избыточной тромбоцитарной агрегации и тромбозов мелких сосудов возможно применение ингибиторов тромбоксансинтетазы и тромбоксановых рецепторов (ридогрель), блокаторов тромбиновых рецепторов (ванипрост), антогонистов рецепторов IIb/IIIa (интегрилин, тирофибан, абсиксимаб). Препараты принимают в течение 3-4 недель, а при возникновении нефрита – до 6 месяцев.

Высокий эффект дает введение препарата сульфонового ряда – дапсона в дозе 50-100 мг 2 раза в день в сочетании с тренталом (пентоксифиллин) по 0.4 внутрь 3 раза в день циклами по 5-6 дней и перерывом между циклами 1 день до устранения симптомов васкулита. Для устранения зуда кожи можно использовать антигистаминные препараты – тавегил (по, 0.001 внутрь 2 раза в день утром и вечером), супрастин (по 0.025 внутрь 3 раза в день).

При появлении признаков ДВС синдрома с дефицитом антитромбина III необходимо капельно, а в тяжелых случаях струйно вводить свежезамороженную плазму (400-1200 мл) или кибернин – препарат антитромбина III.

В острый период показаны повторные сеансы плазмофереза для устранения из крови избытка иммунных комплексов.

При выраженном воспалении с высокой лихорадкой, мучительными артралгиями дополнительно назначают нестероидные противовоспалительные препараты: диклофенак-натрий по 0.025 внутрь 3 раза в день, индометацин по 0.025 внутрь 3 раза в день, пироксикам по 0.01 внутрь 1-2 раза в день.

При недостаточной эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов возможно применение преднизолона по 0.5-0.7 мг на 1 кг массы больного короткими курсами по 5-7 дней с 5-дневными перерывами. Тяжело протекающие абдоминальные формы ГВ являются показанием к назначению преднизолона в дозе 1-2 мг/кг в день в течение 2 недель.

Для эффективного лечения быстропрогрессирующей нефротической или смешанной форм гломерулонефрита применяют пульс-терапию глюкокортикоидами (метилпреднизолон 1000 мг парентерально 1 раз в день 3 дня подряд) и цитостатиками (циклофосфан 1000 мг 1 раз в день однократно вместе со вторым введением 1000 мг метилпреднизолона) в сочетании с ингибиторами АПФ (каптоприл по 0.025 внутрь 2 раза в день или лизиноприл по 2,5-5 мг 2 раза в день).

Возможны отрицательные влияния глюкокортикоидов у больных ГВ: повышение свертываемости крови, ингибиция фибринолиза, ухудшение микроциркуляции, усугубление ДВС-синдрома. Поэтому применение горомонов всегда должно быть обоснованным и сочетаться с достаточными дозами гепарина и антиагрегантов.

Всем больным с абдоминальной и почечной формами васкулита следует назначать антибиотики: азитромицин по 0.25 внутрь 2 раза день 6 дней подряд.

Следует помнить, что больным с ГВ могут оказаться противопоказанными многие медикаментозные средства. Это относится к антибиотикам, сульфаниламидам, комплексам витаминов, аминокапроновой кислоте и другим ингибиторам фибринолиза, препаратам кальция.

Перенесшим ГВ лицам противопоказаны прививки и пробы с бактериальными антигенами.

Прогноз. Прогноз при ГВ в целом благоприятный. При рецидивирующем течении заболевания возможно формирование иммуннокомплексного гломерунефрита, от прогрессирования которого будет зависеть дальнейший прогноз для жизни больного.

Системные васкулиты

Системные васкулиты объединяют группу заболеваний, при которых наблюдается воспаление и разрушение сосудистых стенок, приводящее к ишемии органов и тканей. Системные васкулиты представлены артериитом Такаясу, гранулематозом Вегенера, узелковым периартериитом, синдромом Бехчета, облитерирующим тромбангиитом, гигантоклеточным артериитом и др. Системные васкулиты отягощаются поражением кожи, почек, сердца, легких, суставов, органов зрения и т. д. Диагноз подтверждают лабораторными тестами, результатами биопсии и висцеральной ангиографии. Терапия глюкокортикоидами, цитостатиками, сосудистыми препаратами позволяет уменьшить поражение жизненно важных органов, добиться клинической ремиссии.

Заболевания, представленные первичными системными васкулитами, развиваются самостоятельно и характеризуются неспецифическим воспалением сосудистых стенок. Возникновение первичных системных васкулитов связано с нарушением иммунной реактивности, обусловленной, как правило, инфекционным агентом. Воспаление при системных васкулитах затрагивает все слои сосудистой стенки: оно может носить деструктивный характер, вызывать окклюзию сосуда, микроциркуляторные расстройства и, как следствие, ишемию органов вплоть до некрозов и инфарктов.

Вторичный васкулит является элементом другой патологии и рассматривается как ее локальное факультативное проявление или осложнение (например, васкулит при скарлатине, менингите, сыпном тифе, сепсисе, псориазе, опухолях и т. д.). Чаще системными васкулитами страдают мужчины средней возрастной группы.

Системные васкулиты

Клиника системных васкулитов включает различные общие неспецифические симптомы: лихорадку, потерю аппетита, астенизацию, похудение. Кожный синдром при системных васкулитах характеризуется геморрагической сыпью, изъязвлениями, некрозами кожи. Мышечно-суставные поражения проявляются миалгиями, артралгиями, артритами. Изменения со стороны периферической нервной системы при системных васкулитах протекают в виде полиневропатии или множественной мононейропатии. Клиника висцеральных поражений может проявляться инсультами, инфарктом миокарда, поражением глаз, почек, легких и т. д.

При неспецифическом аортоартериите (болезни Такаясу) в гранулематозное воспаление вовлекается дуга аорты с отходящими от нее ветвями. Болезнь проявляется генерализованной болью, микроциркуляторными нарушениями в верхних конечностях, вовлечением сосудов брыжейки и легких, стенокардией, сердечной недостаточностью. Артериит гигантоклеточный височный (болезнь Хортона), входящий в группу системных васкулитов, протекает с воспалением сонных, височных, реже позвоночных артерий. Клиника поражения артерий проявляется головными болями, гиперестезией и отечностью кожи височной области, глазной симптоматикой, неврологическими нарушениями.

Болезнью Кавасаки, протекающей со слизисто-кожно-железистым синдромом, поражаются дети. Клиника включает лихорадку, конъюнктивит, диффузную пятнисто-папулезную сыпь, эритему, отеки, шелушение кожи. При данной форме системного васкулита отмечается лимфаденопатия, поражение языка, слизистых губ. При вовлечении коронарных артерий могут развиваться аневризмы, инфаркты.

Для узелкового панартериита (полиартериита, периартериита) характерны некротизирующие изменения в артериях среднего и малого калибра и признаки полисистемных поражений. На фоне общего недомогания развиваются почечный синдром (гломерулонефрит, злокачественная гипертензия, почечная недостаточность), артралгии, полиневриты, пневмонит, коронарит, микроинсульты.

Болезнь Шенлейн-Геноха относится к системным васкулитам, поражающим мелкие сосуды в результате перенесенного фарингита стрептококковой этиологии. Возникает обычно у детей; протекает с мелкопятнистыми кровоизлияниями, полиартралгиями и полиартритом, абдоминальным синдромом, иммунокомплексным гломерулонефритом.

Ангиит аллергический или синдром Черджа-Стросс связан с эозинофильной инфильтрацией стенок сосудов; протекает с клиникой бронхиальной астмы и эозинофильной пневмонии, полиневропатии. Обычно развивается у лиц с аллергическим анамнезом, а также посетивших тропические страны. При системном гранулематозном васкулите Вегенера поражаются сосуды воздухоносного тракта и почек. Болезнь проявляется развитием синусита, язвенно-некротического ринита, кашлем, затруднением дыхания, кровохарканьем, симптомами нефрита.

Синдром гиперергического системного васкулита (кожный или лейкоцитокластический васкулит) протекает с иммунокомплексным воспалением капилляров, артериол и венул. Типичны кожные проявления (пурпура, волдыри, изъязвления) и полиартрит. Для микроскопического полиангиита специфично развитие некротизирующего артериита, гломерулонефрита и капиллярита легочного русла.

Системный васкулит, протекающий в форме эссенциальной криоглобулинемии, обусловлен воспалением и окклюзией сосудов, вызванных воздействием криоглобулиновых комплексов. Ответный симптомокомплекс развивается после лечения пенициллинами, сульфаниламидами и др. лекарствами; проявляется пурпурой, крапивницей, артритами, артралгиями, лимфаденопатией, гломерулонефритом. Склонен к регрессии проявлений после исключения этиофактора.

Основные этапы терапии системных васкулитов складываются из подавления гипериммунного ответа с целью индукции клинико-лабораторной ремиссии; проведения иммуносупрессорного курса; поддержания стойкой ремиссии, коррекции органных нарушений и реабилитации. В основе фармакотерапии системных васкулитов лежит проведение противовоспалительного и иммуносупрессивного курса кортикостероидными гормонами (преднизолоном, дексаметазоном, триамцинолоном, бетаметазоном). Эффективно проведение пульс-терапии метилпреднизолоном.

Препараты цистостатического действия при системных васкулитах применяются в случаях генерализации и прогрессирования процесса, злокачественной почечной гипертензии, поражениях ЦНС, неэффективности кортикостероидной терапии. Применение цитостатиков (циклофосфана, метотрексата, азатиоприна) позволяет добиться подавления иммунных механизмов воспаления. Эффективно и быстро устраняют воспаление биологические препараты, инактивирующие ФНО (этанерсепт, инфликсимаб); НПВС (ибупрофен, напроксен, диклофенак).

Терапия антикоагулянтами и антиагрегантами (гепарином, дипиридамолом, пентоксифиллином) показана при признаках гиперкоагуляции и ДВС-синдрома. Нарушения периферической микроциркуляции корригируются назначением никотиновой кислоты и ее производных. В терапии системных васкулитов используются ангиопротекторы, вазодилататоры, блокаторы кальциевых каналов.

Кроме медикаментозных курсов при системных васкулитах показано проведение сеансов экстракорпоральной гемокоррекции (криоафереза и каскадной фильтрации плазмы), позволяющей удалить из крови циркулирующие антитела и иммунные комплексы. Терапия осложненных системных васкулитов требует согласованного сотрудничества ревматолога, нефролога, пульмонолога, отоларинголога, невролога, хирурга, окулиста и др.

Перспектива здоровья и трудоспособности при системных васкулитах определяется формой патологии, возрастом заболевшего, эффективностью лечения. Комплексное и этапное лечение системных васкулитов уменьшает число летальных и инвалидизирующих исходов.

Профилактика системных васкулитов состоит в исключении контактов с инфекционными агентами и аллергенами, отказ от необоснованных прививок и назначения лекарств.

Лабораторные параметры оценки активности васкулитов

1934

По мнению ряда авторов, необходимый минимум критериев активности васкулитов должен включать и лабораторные параметры [Е.В.Каусьман, 1995; C.Kallenberg et al., 1990; T.Olsen et al., 1992].

С этой целью в клинике наиболее часто используют исследование острофазовых показателей (СОЭ, СРВ, гемоглобин, фибриноген), маркеров активации/повреждения эндотелия фактора фон Виллебранда (ФВ) и некоторых других показателей (антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА), неоптерин).

В критериях активности васкулитов дополнительные методы исследования объединены в три группы (табл. 4.2). В группу лабораторных тестов включены: увеличение СОЭ, анемия, лейкоцитоз, повышение уровня сиаловой кислоты и у-глобулинов.

Отсутствие в этом кластере такого общепринятого острофазового показателя, как С-реактивный белок (СРБ), по-видимому, связано с неинформативностью метода его определения (преципитация в капиллярах), широко используемого до настоящего времени в клинических лабораториях нашей страны.

Вместе с тем результаты многочисленных исследований свидетельствуют о наибольшей диагностической значимости для оценки активности васкулитов количественного определения в сыворотке крови СРБ с помощью современных методических подходов (турбодиметрия, латекс-тест, иммуноферментный анализ (ИФА)). Напротив, другие показатели, кроме СОЭ, не обладают подобным достоинством.

Не совсем оправдано внесение в кластер «специальные тесты» ряда лабораторных параметров (иммуноглобулины, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), а-нДНК, антитела к кардиолипину (аКЛ)), которые в настоящее время, по данным литературы, а также нашим собственным исследованиям, не всегда являются информативными для оценки активности васкулитов.

Для других показателей, приводимых в нем, а именно: увеличение спонтанной генерации свободных радикалов, повышение уровня простагландина Е или F2, снижение простациклина, увеличение концентрации гистамина, серотонина, БАЭЭ-эстеразной активности крови — сначала целесообразно было бы определение корреляции между ними и клинической активностью васкулита (индекс клинической активности васкулита (ИКАВ)), а затем уже использование наиболее информативных из них для дополнительной оценки активности патологического процесса. Это пожелание также относится и к 14-му кластеру — «нарушения реологии крови».

Авторы подчеркивают, что разработанные критерии активности васкулитов не являются «застывшими», в них, не нарушая целостности системы, могут быть включены новые диагностические тесты, что, несомненно, является одним из ее достоинств, но и самым большим недостатком. По нашему мнению, необходимо, по возможности, сузить круг этих лабораторных показателей, так как отклонение от нормы хотя бы одного из них в пределах кластера приводит к положительной оценке активности заболевания. Это не всегда верно, а в целом вес лабораторных признаков может измеряться тремя баллами, что по шкале активности требует постоянного назначения небольших доз КС или цитотоксиков. Неудивительно, что при оценке активности процесса по разработанным критериям практически не было «неактивных» пациентов (сумма баллов — 0) и всем больным, по мнению автора, требовалось проведение постоянной терапии (симптоматической или патогенетической). При этом последняя терапия рассматривается Е.В.Кауфман в качестве собственного кластера для оценки активности, увеличивая уже имеющийся счет до 4 и формируя тем самым порочный круг в ведении больного.

Для уточнения значения СОЭ, гемоглобина, СРБ, антигена фактора фон Виллебранда (ФВ:Аг) в оценке активности васкулитов R.Luqmani и соавт. (1994) провели динамическое исследование этих показателей у 30 больных с различными формами ангиитов. Оказалось, что только повышение уровня СРБ может быть использовано как маркер активности васкулита.

Так, у больных в активную фазу заболевания его уровень колебался от 9 до 361 мг/л, в среднем составляя 80 мг/л, а в ремиссию он изменялся от 5 до 68 мг/л (в среднем 13,5 мг/л; р < 0,001). Тем не менее у 3 больных, с клинической активностью заболевания, требовавшей изменения в терапии, сумма баллов повышалась, а уровень С-реактивного белока оставался в пределах нормы. Наоборот, у 9 пациентов в ремиссию болезни (сумма баллов < 2) наблюдалось постоянное повышение СРБ. В исследуемой группе не отмечалось четких различий в уровне гемоглобина, частоте обнаружения высоких значений СОЭ и ФВ:Аг. Так, во время клинической ремиссии больных увеличение СОЭ (> 20 мм/час) и ФВ:Аг (> 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р 200 Ме/дл) наблюдалось соответственно в 73 и 54% случаев.

Мы также провели сопоставление ИКАВ с некоторыми лабораторными показателями у 89 больных с различными формами васкулитов [А.А.Баранов, 1998]. Среди них 16 страдали узелковым полиартериитом (УП), 15 — геморрагическим васкулитом, 26 — артериитом Такаясу и 32 — ОТА.

Как видно из рис. 4.2, при УП сильно выраженные положительные корреляционные связи были обнаружены между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных АЭКА (r=0,78; р Рис. 4.2. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных узелковым полиартериитом (** — р < 0,01; *** — р < 0,001)

Кроме того, имели место положительные, умеренно и слабо выраженные корреляционные связи между ИКАВ и высокими значениями таких лабораторных показателей, как АНЦА ИФА, IgA ревматоидный фактор (РФ), IgM РФ, ЦИК ПЭГ, IgG, IgM аКЛ, IgA аКЛ и IgG ЦИК, которые, однако, не носили достоверного характера (р>0,05 во всех случаях). Ряд показателей — АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) и IgG аКЛ, — напротив, находились с ним в отрицательной взаимосвязи (соответственно r=-0,30 и r=-0,24), а корреляция IgM и IgE с активностью заболевания отсутствовала.

У больных геморрагическим васкулитом были обнаружены значительно или сильно выраженные положительные корреляционные связи между клинической активностью заболевания и наличием в сыворотках больных антинейтрофильные цитоплазматические антитела НРИФ (r=0,69; р Рис. 4.3. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных геморрагическим васкулитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01) Умеренно выраженные недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью васкулита и неоптерином, IgG аКЛ, IgG циркулирующие иммунные комплексы и IgM. Такие показатели, как АНЦА, иммуноферментный анализ, IgM РФ, ЦИК ПЭГ и IgE, слабо положительно коррелировали с ИКАВ. Не отмечено взаимосвязи между АЭКА, IgG и активностью заболевания, a IgM аКЛ находились с последней в отрицательной умеренно выраженной корреляционной зависимости.

При артериите Такаясу значительно или сильно выраженные положительные корреляции обнаружены между клинической активностью васкулита и увеличением концентрации антигена фактора фон Виллебранда (r=0,56; р Рис. 4.4. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных артериитом Такаясу (** — р < 0,01; *** — р < 0,001) Умеренно выраженные, недостоверные положительные корреляционные связи наблюдались между активностью заболевания и увеличением концентрации неоптерина, наличием АНЦА НРИФ и IgG антитела к кардиолипину. Не обнаружено связи АНЦА ИФА, IgM аКЛ и IgM с активностью артериита Такаясу, а такие показатели, как АЭКА, IgA ревматоидный фактор и IgM РФ, IgG циркулирующие иммунные комплексы, ЦИК ПЭГ и особенно IgE, отрицательно коррелировали с ее индексом (р>0,05 во всех случаях). Данные корреляционного анализа между активностью васкулита и исследуемыми показателями у больных ОТА представлены на рис. 4.5.

Рис. 4.5. Корреляция между лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита у больных облитерирующим тромбангиитом (* — р < 0,05; ** — р < 0,01)

У больных ОТА индекса клинической активности васкулита достоверно положительно коррелировал с высокой концентрацией неоптерина (r=0,65; р Таким образом, проведенное исследование показало, что в рамках отдельных нозологических форм васкулитов ИКАВ достоверно положительно коррелирует с несколькими лабораторными показателями. Подобную закономерность обнаружили Т.В.Бекетова и соавт.(1997) при гранулематозе Вегенера (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Достоверные положительные корреляционные связи между исследуемыми лабораторными показателями и индексом клинической активности васкулита

Узелковый полиартериит Геморрагичес­кий васкулит Артериит Такаясу Облитерирующий тромбангиит

Гранулематоз Вегенера (Т.В.Бекетова, 1997)

СОЭ (r=0,71**) СОЭ (r=0,72**) СОЭ (r=0,83***) СРБ (r=0,58**) СОЭ (r=0,71**)
СРБ (r=0,70**) СРБ (r=0,72**) СРБ (r=0,51**) IgG (r=0,41*) СРБ (r=0,70**)
ФВ:Аг (r=0,64**) ФВ:Аг (r=0,56*) ФВ:Аг (r=0,56**) Неоптерин (r=0,65**) АНЦА (r=0,62**)
IgA (r=0,79***) IgA (r=0,58*) Неоптерин (r=0,59**)
АЭКА (r=0,78***) IgA РФ (r=0,60*) рИЛ2-Р (r=0,59**)
IgA аКЛ (r=0,60*) рФНО-Р (r=0,52**)
АНЦА НРИФ (r=0,69**) РФ*
Следует отметить, что выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью заболевания и отдельными параметрами не достигали статистической значимости. Как видно из таблицы, С-реактивный белок достоверно коррелировал с клинической активностью заболевания при всех формах васкулитов. Подобная закономерность отмечена для СОЭ при УП, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и гранулематозе Вегенера, а также для антигена фактора фон Виллебранда при узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите, артериите Такаясу и для IgA — у больных с УП и геморрагическим васкулитом. При отдельных формах СВ отмечались также положительные связи между ИКАВ и такими показателями, как АЭКА — при УП; IgA ревматоидный фактор, IgA антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела реакции непрямой иммунофлюоресценции — при геморрагическом васкулите; IgG и неоптерин — при ОТА. При гранулематозе Вегенера наблюдались взаимосвязи ИКАВ с неоптерином, рФНО-Р, рИЛ2-Р и РФ. Значимые взаимосвязи между параметрами, приведенными в таблице 4.4, представлены на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Интеркорреляционныесвязи у больных системными васкулитами Анализируя интеркорреляционные связи важнейших лабораторных показателей активности при васкулитах, можно выделить как общие, так и отличительные черты для каждой нозологической формы.

При узелковом полиартериите прямые значительной силы связи (r=0,62—0,65; р Наиболее сложные взаимосвязи между лабораторными показателями обнаружены при геморрагическом васкулите. При этом заболевании ускорение СОЭ было связано с высокой концентрацией СРБ (r=1,00; р В свою очередь СРБ также прямо коррелировал с этими параметрами, причем последние три (IgA аКЛ, IgA РФ и АНЦА НРИФ) находились в тесной взаимосвязи и между собой (r=1,00; р Примечательно, что при геморрагическом васкулите высокий уровень IgA сыворотки крови не был связан с продукцией этих аутоантител и коррелировал только с СРБ и СОЭ. Несколько иным образом выглядели взаимосвязи между ФВ:Аг и другими маркерами активности васкулита. Этот показатель достоверно положительно коррелировал только с наличием у больных аутоантител: IgA антитела к кардиолипину, IgA ревматоидный фактор и АНЦА реакции непрямой иммунофлюоресценции (r=0,63—0,70; р У больных с артериитом Такаясу имели место прямые взаимосвязи между всеми тремя лабораторными показателями, отражающими клиническую активность васкулита (r=0,45; р При ОТА высокий уровень IgG во всех случаях сочетался с повышением концентрации неоптерина (r=1,00; р При артериите Такаясу (11 больных) мы проанализировали влияние пульс-терапии как на клиническую активность заболевания, так и на динамику основных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок и ФВ:Аг), напрямую связанных с индексом клинической активности васкулита. Практически у всех больных, имеющих ускоренную СОЭ, сразу после первого курса пульс-терапии наблюдалось ее уменьшение. Однако в дальнейшем, несмотря на низкий ИКАВ, у некоторых пациентов она возрастала вновь. Не отмечено достоверных различий в динамике средних значений этого показателя до и после начала лечения (соответственно до пульс-терапии — 21,3±18,3 мм/ч, на 4-е сутки — 14,2±11,7 мм/ч, на 20-е сутки — 19,2±14,8 мм/ч, через 3 месяца — 18,4±16,7 мм/ч и через 6 месяцев — 23,0±23,5 мм/ч; р>0,05) (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Динамика среднего уровня СРБ, СОЭ и антигена фактора фон Виллебранда у больных артериитом Такаясу на фоне терапии У всех пациентов с высоким уровнем СРБ (> 10 мг/л) на 4-е сутки от начала лечения его концентрация резко снижалась, достигая практически нормальных значений. При этом у 2 больных уровень С-реактивного белка понизился в одном случае с 96 до 7 мг/л, а в другом со ПО до 17 мг/л. При анализе результатов лечения через 20 дней от момента назначения пульс-терапии оказалось, что у этих больных концентрация СРБ увеличилась. В целом, средний уровень СРБ до начала лечения составлял 30,5±39,3 мг/л, а на 4-е и 20-е сутки после первого курса пульс-терапии соответственно — 10,4±9,9 мг/л и 38,5±64,8 мг/л (р>0,05). Несмотря на отсутствие достоверных различий между средними значениями, отчетливо прослеживалась тенденция к уменьшению концентрации С-реактивного белка сразу после внутривенного введения высоких доз ГК и цитостатиков. Однако в дальнейшем (на 20-й день), как и при исследовании СОЭ, наблюдалось повышение уровня этого лабораторного показателя.

В отличие от СОЭ и СРБ, динамика ФВ:Аг на фоне лечения не имела определенных закономерностей. Его средний уровень практически не претерпевал существенных изменений и даже несколько повышался через 6 месяцев от начала лечения, но был достоверно выше, чем у доноров, практически в течение всего периода наблюдения (р Рис. 4.8. Динамика среднего уровня ФВ:Аг у больных артериитом Такаясу на фоне терапии

Обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между СОЭ и СРБ (r=0,55; р Между этими лабораторными показателями и ИКАВ также имела место подобная взаимосвязь, наиболее выраженная с СОЭ (соответственно с СРБ — r=0,36; р Изменение значений СРБ и СОЭ на фоне терапии не коррелировало с колебаниями концентрации антигена фактора фон Виллебранда (СОЭ и ФВ:Аг — r= -0,13; СРБ и ФВ:Аг — r= -0,01; р>0,05 в обоих случаях) (рис. 4.8). Не отмечено также взаимосвязи между динамикой ФВ:Аг и клинической активностью болезни (r=0,07; p>0,05).

Как уже отмечалось, повышение концентрации С-реактивного белка является наиболее объективным лабораторным показателем активности васкулита [R.Luqmani et al.,1994], что также выявлено и нами. Подобная закономерность прослежена и для гранулематоза Вегенера и микроскопический полиангиит (МПА) Т.В.Бекетовой и соавт. (1996).

Однако R.Luqmani и соавт. (1994) полагают, что ИКАВ — более чувствительный и специфичный параметр оценки активности васкулита, чем динамика уровня СРБ. Это утверждение исследователей, по-видимому, связано с тем, что на значения СРБ и других показателей могут оказывать влияние не только активность васкулита, но и интеркуррентные инфекции, артериальная гипертензия, нарушение функции органов (хроническая почечная недостаточность) и т.д. На самом деле, у больных гранулематозом Вегенера при инфекционных осложнениях наблюдается увеличение концентации ФВ:Аг, неоптерина, рИЛ2-Р, рФНО-Р и С-реактивный белок [Т.В.Бекетова и соавт., 1996;1997]. Но, по данным D.Wolter и соавт. (1994), у больных без интеркуррентных инфекций пик повышения последнего показателя совпадает с обострением васкулита, а снижение его начинается с момента агрессивного лечения, что отмечено и нами при обследовании больных с неспецифическим аортоартериитом [А.А.Баранов,1998]. Кроме того, у некоторых больных с этим заболеванием увеличение концентрации СРБ предшествовало обострению болезни. В целом повышение концентрации СРБ при васкулитах может рассматриваться как дополнительный лабораторный маркер их воспалительной активности. По данным R.A.Luqmani и соавт.(1994), повышение концентрации антигена фактора фон Виллебранда не всегда адекватно отражает активность васкулита. Однако нами было отмечено, что при УП, геморрагическом васкулите и артериите Такаясу наличие высоких значений этого лабораторного показателя на момент осмотра больного коррелирует с индексом клинической активности васкулита. С другой стороны, при динамическом наблюдении за больными с артериитом Такаясу, в отличие от С-реактивного белка и СОЭ, для ФВ:Аг не прослеживалось подобной взаимосвязи. Т.В.Бекетова и соавт.(1996) при динамическом обследовании (максимально до 5 лет) 5 больных МПА и 12 гранулематозом Вегенера с поражением почек не обнаружили связи уровня ФВ:Аг с активностью васкулита, но отметили его повышение у больных с интеркуррентными инфекциями. Авторы не выявили корреляции между ним и СОЭ, СРБ и антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Сходные результаты при обследовании больных с гигантоклеточным артериитом (ГКА) и РПМ получили и другие исследователи [A.B.Federici et al.,1984; S.T.Persellin et al.,1985]. Так, на фоне лечения концентрация ФВ:Аг оставалась практически неизменной или даже повышалась, несмотря на отсутствие клинической активности заболевания и нормализацию основных острофазовых показателей воспаления — СОЭ и СРБ.

По данным D.Wolter и соавт. (1994), при васкулитах наблюдается постепенное увеличение концентрации ФВ:Аг до появления клинических признаков обострения заболевания. Оно достигает своего максимума через три недели с момента начала рецидива болезни, уже на фоне адекватной терапии, и не коррелирует с ИКАВ. Полагают, что определение антигена фактора фон Виллебранда при васкулитах имеет значение для оценки не активности, а тяжести и распространенности повреждения сосудов [A.D.Blann, 1993]. По мнению J.E.Richardson и соавт.(1985), при артериите Такаясу, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ:Аг свидетельствует о сохранении активности воспалительного процесса в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. За последнее время появились новые данные о локальном воспалительном процессе в сосудистой стенке даже в клиническую ремиссию васкулита, отражением которого, по мнению M.C.Cid и соавт.(1996), и является персистирующее увеличение концентрации ФВ:Аг. Это положение основывается на том, что, несмотря на быстрое улучшение клинических и лабораторных параметров острофазового ответа организма при лечении больных ГК и цитостатиками, структурные компоненты пораженных участков сосудистой стенки по-разному отвечают на терапию. Обнаружено, что при ГКА воспалительный процесс в стенке артерий может сохраняться на фоне лечения в течение длительного (до 1 года) времени даже у клинически неактивных больных [M.C.Cid et al., 1989]. Так, M.C.Cid и соавт.(1996) показали, что при ГКА и РПМ уровень ФВ.Аг достоверно выше у больных, имеющих активный воспалительный процесс или только что индуцированное терапией улучшение заболевания (исчезновение симптомов заболевания и нормализация СОЭ в течение одного месяца), чем у пациентов, длительное время (3 года и более) находящихся в ремиссии. Данные этого исследования совпадают с результатами работ A.B.Federici и соавт. (1984) и S.T Persellin и соавт. (1985). Кроме того, при этом васкулите, а также при артериите Такаясу, неоангиогенез в пораженных участках сосудов является составной частью воспалительной реакции, отражением которой служит высокий уровень ФВ:Аг в сыворотке крови [E.Norborg et al., 1991; M.C.Cid et al., 1993]. По мнению этих авторов, стойкая нормализация концентрации антигена фактора фон Виллебранда при длительной ремиссии заболевания свидетельствует об окончании процессов повреждения (или репарации) сосудистой стенки и служит одним из ориентиров для прекращения терапии ГК. Эта точка зрения находит свое подтверждение в результатах недавно опубликованных работ. Так, B.Coll-Vinent и соавт.(1997) при проспективном исследовании молекул адгезии у больных с классическим УП обнаружили высокий уровень ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина до начала иммуносупрессивной терапии, на ее фоне, а также у больных с частичной и полной клинико-лабораторной ремиссией васкулита. При этом динамика уровня этих показателей весьма напоминала колебания ФВ:Аг, ранее зарегистрированные при гигантоклеточный артериите, а также обнаруженные нами у больных артериитом Такаясу на фоне терапии.ом Авторы полагают, что постоянно высокий уровень молекул адгезии может отражать локальный воспалительный процесс в сосудистой стенке, продолжающийся даже в клиническую ремиссию васкулита.

Определенный параллелизм в динамике концентрации молекул адгезии и уровня ФВ:Аг возможно обусловлен существующими достоверными связями между этими показателями, обнаруженными ранее A.D.Blann и соавт. (1991). Так, при системных васкулитах ФВ:Аг коррелирует с растворимой формой ICAM-1 (r=0,53; р Создается впечатление, что повышенный уровень антигена фактора фон Виллебранда при васкулите адекватно отражает процессы активации или повреждения эндотелиальных клеток. В целом, несмотря на то что однократное определение ФВ:Аг при ГКА, РПМ и артериите Такаясу не имеет существенного значения в плане предиктора последующих обострений болезни или ее осложнений, возможно, что мониторирование уровня этого показателя оправдано для оценки длительности проводимой терапии ГК и более четкого определения понятия «ремиссия» при васкулитах. Наряду с общепризнанными лабораторными параметрами оценки активности васкулита нами и другими авторами был установлен еще ряд показателей (АНЦА, АЭКА, неоптерин, аКЛ), позволяющих адекватно оценить активность васкулита. В ряде исследований также обнаружено, что АЭКА при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите встречаются преимущественно в активную фазу заболевания, а их уровень в динамике колеблется в зависимости от активности болезни [G.Ferraro et al., 1990; G.Frampton et al.,1990] У больных гранулематозом Вегенера, отрицательных по АНЦА, повышение в период ремиссии титров АЭКА ассоциируется с последующим обострением заболевания [T.M.Chan et al.,1993].

S.Nityanana и соавт. (1997) при обследовании больных с артериитом Такаясу обнаружили АЭКА в активную фазу васкулита у 61,5%, а в ремиссию — только у 17,6% больных (р

Васкулит. Аллергический, геморрагический, уртикарный васкулит: причины, симптомы, диагностика и лечение. :: Polismed.com

Сайт предоставляет справочную информацию. Адекватная диагностика и лечение болезни возможны под наблюдением добросовестного врача. У любых препаратов есть противопоказания. Необходима консультация специалиста, а также подробное изучение инструкции!

Васкулиты – это заболевания, при которых поражаются сосуды. В дальнейшем патологический процесс часто распространяется на разные органы и ткани. Существует большое количество различных видов васкулитов, каждый из которых сопровождается поражением определенного вида сосудов и собственными специфическими симптомами.

Наиболее распространенные виды васкулитов:

  • Уртикарный васкулит – заболевание, при котором происходит поражение мелких сосудов, преимущественно венул (мелких вен) и появление на коже пятен по типу крапивницы.
  • Аллергический васкулит – поражение сосудов при различных аллергических реакциях.
  • Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха) – заболевание, при котором отмечается поражение капилляров и мелких артерий.
  • Узелковый периартериит – заболевание, поражающее преимущественно сосуды мелкого и среднего размера.
  • Неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу) – заболевание, поражающее аорту и отходящие от нее крупные артерии.
  • Гранулематоз Вегенера – васкулит, при котором происходит поражение мелких сосудов верхних дыхательных путей, легких и почек.
Виды системных васкулитов в зависимости от происхождения:
  • первичные – развиваются в качестве самостоятельного заболевания;
  • вторичные – возникают в качестве проявления другого заболевания.
Общие признаки всех видов васкулитов:
  • Невозможно установить первопричину.Не удается выявить фактор, который первоначально привел к возникновению заболевания.
  • Одинаковое развитие. В результате тех или иных причин происходят нарушения иммунитета, развиваются аутоиммунные реакции. Вырабатываются антитела, которые, соединяясь с различными веществами, образуют иммунные комплексы. Последние оседают на стенках сосудов и вызывают воспаление.
  • Хроническое течение. Все системные васкулиты протекают в течение длительного времени. Чередуются обострения и ремиссии (улучшение состояния).
  • К обострениям обычно приводят одни и те же факторы: введение вакцин, различные инфекции, переохлаждение, длительное пребывание на солнце, контакт с аллергенами.
  • Поражение разных органов и тканей: кожи, суставов, внутренних органов. Аутоиммунные процессы развиваются во всем теле, но преимущественно в тех местах, где находятся большие скопления сосудов.
  • При всех видах васкулитов помогают лекарственные препараты, подавляющие иммунитет.
Стенка любой артерии состоит из трех слоев: внутреннего, среднего и наружного. Они могут иметь разное строение и толщину, в зависимости от размеров, положения и функции артерии.

Типы артерий:

  • эластический;
  • мышечный;
  • смешанный.
Строение стенок артерий в зависимости от типа:
Тип артерий Строение стенки
Эластический. По эластическому типу устроена аорта и другие крупные сосуды. Их задача – обеспечить постоянный ток большого количества крови, находящейся под высоким давлением. Внутренний слой представлен эндотелием, который составляет 20% толщины стенки. Это клетки, выстилающие просвет сосуда изнутри. Они обеспечивают нормальное движение крови и предотвращают образование тромбов. Под эндотелием находится рыхлая ткань, соединяющая его со средним слоем. Именно в ней образуются холестериновые бляшки при атеросклерозе.
Средний слой представлен многослойными эластическими мембранами, в которых имеются отверстия – окошки.
Наружный слой у артерий эластического типа тонкий, представлен рыхлой тканью и волокнами. Он предназначен для защиты сосуда от перерастяжения и разрыва. Здесь проходят питающие артерию сосуды и нервы.
Мышечный. Артерии мышечного типа еще называют распределительными. В составе их стенки находятся мышечные волокна, при помощи которых может быстро изменяться просвет сосуда. Артерии мышечного типа могут усилить или ограничить приток крови к определенной части тела. Артерии мышечного типа – это крупные сосуды, являющиеся ветвями аорты и кровоснабжающие большие области тела. Внутренний слой артерий мышечного типа практически не отличается от эластического. Он состоит из:
  • эндотелия;
  • находящегося под ним слоя рыхлой ткани;
  • мембраны, отделяющей внутренний слой от среднего.
Средний слой состоит из мышечных волокон, которые расположены по спирали и охватывают весь сосуд. Сокращаясь, они уменьшают просвет сосуда и частично перекрывают кровоток.
Наружная оболочка – ткань с большим количеством волокон. В ней проходят нервы и сосуды.
Смешанный (мышечно-эластический). По строению занимают среднее положение между артериями мышечного и эластического типа. В их среднем слое находятся и волокна, и мышечные клетки. Артерии смешанного типа – это сосуды мелкого и среднего размера. С уменьшением их диаметра стенки истончаются.
Артериолы Артериолы – это самые мелкие артерии, которые соединяют артериальную систему с капиллярами. Стенка артериол очень тонкая. Она состоит из тех же слоев, что и стенка артерий:
  • Внутренний слой – эндотелий, расположенный на пленке-мембране.
  • Средний слой – мышечные клетки. Они расположены в два слоя. Место перехода артериолы в капилляр охватывает одна мышечная клетка: сокращаясь и расслабляясь, она регулирует поступление крови в капилляры. Между клетками эндотелия артериол есть промежутки. Поэтому гормоны и другие вещества, попадающие в кровь, могут быстро действовать непосредственно на мышечные клетки.
  • Наружный слой артериол состоит из соединительной ткани, он очень тонкий.
Капилляры Капилляры – конечный отдел кровеносного русла. Это самые мелкие сосуды, соединяющие артериолы с венулами. В капиллярах происходит газообмен между кровью и тканями, здесь артериальная кровь превращается в венозную. В разных органах находится различное количество капилляров. Их плотность наиболее высока в головном мозге, сердце. В норме в спокойном состоянии активны только 50% капилляров.
Аллергический васкулит – это аллергически-воспалительное заболевание, которое поражает преимущественно мелкие сосуды, расположенные в коже. Оно может протекать по-разному и сопровождаться возникновением различных кожных высыпаний. Отдельные его формы выделяют в качестве самостоятельных заболеваний. Это создает сложности во время диагностики. Аллергический васкулит может развиваться в любом возрасте, одинаково часто у мужчин и женщин. Несмотря на слово «аллергический» в названии, этот вид васкулита вызван сочетанием разных факторов:
  • инфекции: стафилококки и другие бактерии, вирусы, грибки;
  • хронические очаги воспаления в организме:  туберкулез, хронический цистит, аднексит, гайморит, тонзиллит и пр.;
  • частые простуды;
  • прием некоторых медикаментозных препаратов: антибиотиков, обезболивающих, успокаивающих, контрацептивов и пр.;
  • контакт с некоторыми химическими веществами (в основном профессиональные вредности);
  • аллергия;
  • действие радиации, частые облучения во время проведения лучевой терапии при онкологических заболеваниях;
  • сердечно-сосудистые заболевания: артериальная гипертония, варикозная болезнь, сердечная недостаточность;
  • некоторые хронические заболевания: ожирение, сахарный диабет II типа, подагра и пр.
Симптомы аллергического васкулита зависят от того, в какой форме он протекает. Проявления аллергического васкулита в зависимости от формы течения болезни:
Описание Внешний вид элементов на коже
  Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха) – см. ниже, описано отдельно.  
 

Аллергический артериолит Рутера

  • Много разных видов высыпаний на коже: волдыри, красные пятна, сосудистые звездочки, гнойнички, пузырьки, язвочки.
  • Головные боли.
  • Повышение температуры тела, как правило, до 37⁰С.
  • Боли, воспаление в суставах.
 
 

Узелковый некротический васкулит

  • Данная форма заболевания обычно протекает хронически, в течение длительного времени.
  • Всегда отмечается значительное ухудшение общего состояния пациента.
  • На коже появляются красные пятна, кровоизлияния, узелки, которые затем изъязвляются.
Узловатая эритема
  • Заболевание может протекать в острой или хронической форме.
  • На коже образуются мелкие узелки и более крупные узлы.
  • В основном поражение локализовано на передней поверхности голеней.
  • Могут отмечаться боли и воспалительные процессы в суставах.
  Проявления разных видов аллергических васкулитов различаются между собой очень сильно. Поэтому после выявления жалоб и осмотра пациента поставить диагноз очень сложно.

Обследование при аллергическихваскулитах:

Метод диагностики Что выявляет? Как проводится?
Общий анализ крови Общеклинический анализ. Проводится у пациентов с подозрениями на любые заболевания. При аллергических васкулитах выявляются воспалительные изменения: Забор крови осуществляется из пальца или из вены, обычно рано утром.
Биопсия кожи Основной метод диагностики аллергических васкулитов. Врач берет небольшой фрагмент кожи пациента и отправляет на исследование под микроскопом в лабораторию. После этого можно точно сказать, какие патологические изменения в коже происходят. Врач получает фрагмент кожи при помощи специальной бритвы (снимается небольшой кусочек кожи, процедура практически безболезненна) или иглы.
Иммунологические исследования Направлены на выявление специфических антител и иммунных клеток, которые участвуют в развитии аллергической реакции. Для иммунологических исследований обычно берут небольшое количество крови из вены.
  Также при аллергическом васкулите проводят обследование, направленное на:
  • выявление хронических очагов, которые могли способствовать возникновению заболевания;
  • выявление инфекций, которые могли способствовать возникновению заболевания;
  • выявление осложнений со стороны суставов, сердца и пр.
Программа обследования составляется врачом индивидуально.
Название препарата Описание, эффекты Способ применения
Противоаллергические препараты:
  • Супрастин;
  • Пипольфен;
  • Телфаст;
  • Хлористый кальций и пр.
Подавляют аллергические реакции, которые лежат в основе воспаления сосудов при аллергическом васкулите. Супрастин:
  • Взрослым: по 1 таблетке 3 – 4 раза в день
  • Детям: в зависимости от возраста и веса, по назначению врача.
Пипольфен:
  • Взрослым: по 0,5 ампулы внутримышечно, 1 раз в день или через каждые 4 – 6 часов, в зависимости от назначения врача.
  • Детям: в зависимости от возраста и веса, по назначению врача.
Телфаст Взрослым и детям старше 12 лет принимать по 1 таблетке в день.
Венорутон (син.: Рутозид) Эффекты:
  • укрепляет сосудистые стенки;
  • снижает ломкость мелких сосудов;
  • предотвращает образование тромбов;
  • защищает внутреннюю поверхность стенок сосудов от действия различных веществ.
Форма выпуска: В капсулах по 300 мг.

Способ применения:

Принимать по 1 капсуле 3 раза в день до исчезновения симптомов заболевания.
Дицинон (син.: Этамзилат) Эффекты:
  • укрепляет стенки сосудов;
  • нормализует проницаемость стенок сосудов для различных веществ;
  • улучшает кровообращение в коже и в различных органах;
  • нормализует процесс образования тромбов.
Формы выпуска:
  • ампулы с раствором для инъекций по 2 мл;
  • таблетки по 250 мг.
Способы применения:
  • В ампулах: внутримышечно по 1 ампуле 2 раза в день.
  • В таблетках: по 1 – 2 таблетки 3 раза в день.
Срок лечения определяется лечащим врачом.
Аскорутин Комбинированный витаминный препарат, сочетание аскорбиновой кислоты (витамин C) и рутина (витаминтH). Оба витамина оказывают укрепляющее действие на сосудистую стенку, защищают клетки и ткани от окисления свободными радикалами. Форма выпуска: таблетки светло-зеленого цвета, в каждой из которых содержится по 50 мг рутина и аскорбиновой кислоты.

Способ применения:

Взрослым принимать по 1 таблетке после еды 1 – 2 раза в сутки. Продолжительность курса устанавливается врачом индивидуально.
Продектин (син.: Пирикарбат) Данный лекарственный препарат относится к группе ангиопротекторов– средств, защищающих стенки сосудов от повреждений. Эффекты:
  • восстановление кровотока в мелких сосудах;
  • устранение воспаления;
  • снижение проницаемости стенки сосудов для различных веществ;
  • подавление склеивания тромбоцитов и уменьшение свертываемости крови;
  • предотвращение образования атеросклеротических бляшек;
  • устранение покраснения и зуда на коже.
Формы выпуска: Способы применения:
  • мазь: наносить на кожу тонким слоем, слега втирая, 2 раза в день, поверх накладывать повязку;
  • таблетки: принимать по 250 – 500 мг препарата 2 раза в день, по назначению врача.
Аминокапроновая кислота Является кровоостанавливающим средством. Применяется при аллергическом васкулите, сопровождающемся кровоизлияниями из мелких сосудов. Формы выпуска:
  • порошок в упаковках для приема внутрь по 500 г;
  • 5% раствор во флаконах по 100 мл для внутривенного введения;
  • гранулы по 60 г детские.
Способы применения:
  • В виде порошка и гранул аминокапроновая кислота принимается через каждые 4 часа из расчета 0,1 г препарата на каждый килограмм массы тела.
  • Внутривенно вводится в виде капельницы, 100 мл раствора. При необходимости повторяют введение через 4 часа (строго по назначению врача!)
Эскузан Препарат растительного происхождения, экстракт конского каштана. Является ангиопротектором, защищает сосуды от повреждений. Эффекты:
  • уменьшение проницаемости сосудистой стенки;
  • повышение тонуса мелких сосудов;
  • устранение воспаления.
Формы выпуска:
  • раствор во флаконах для приема внутрь;
  • таблетки.
Способ применения:
  • раствор: по 10 – 20 капель 3 раза в день;
  • таблетки: по 1 таблетке 3 раза в день.
  Методы лечения при тяжелом течении аллергического васкулита:
  • глюкокортикоиды – препараты коры надпочечников, подавляющие иммунитет;
  • цитостатики – препараты, подавляющие иммунную систему;
  • гемосорбция и плазмаферез – аппаратные методы очистки крови от иммунных комплексов и токсических веществ (см. ниже при описании узелкового периартериита).
Уртикарный васкулит можно рассматривать как разновидность аллергического васкулита. Синоним названия заболевания - Заболевание встречается редко. Внешне напоминает аллергическую реакцию по типу крапивницы. Уртикарныйваскулит имеет аллергическое происхождение. В отличие от обычной аллергии, симптомы не проходят сразу после прекращения контакта с предполагаемым аллергеном. Этот вид васкулита склонен к хроническому течению. Основной симптом уртикарного васкулита – сыпь. Она напоминает таковую при крапивнице: на коже появляются волдыри красного цвета.

Различия между сыпью при крапивнице и уртикарном васкулите:  

Характеристика Крапивница Уртикарный васкулит
Плотность волдырей Средняя Очень плотные
Как долго держится сыпь? Кратковременная, быстро проходит после прекращения контакта с аллергеном. Держится дольше 24 часов, обычно 3 – 4 суток.
Есть ли зуд? Есть. Нет, вместо него отмечается боль, жжение.
Что остается на месте сыпи после ее исчезновения? Проходит бесследно. Остаются подкожные кровоизлияния, синяки зеленого и желтого цвета, пигментные пятна.
Нарушается ли при этом общее состояние пациента? Практически не нарушается. Основные проблемы связаны с зудом. Нарушается, отмечается повышение температуры тела.
Поражаются ли другие органы? Характерные симптомы аллергических реакций:
  • боли в суставах;
  • нарушение пищеварения;
  • гломерулонефрит – воспалительный процесс в почках.
Исследование Описание Как проводится
Общий анализ крови Выявляется ускорение оседания эритроцитов – признак воспалительного процесса. Для проведения общего анализа крови обычно берут кровь из пальца или вены.
Иммунологические исследования Обнаруживается повышение концентрации антител и некоторых других веществ, отвечающих за аутоиммунное воспаление. Для исследования обычно берут кровь из вены.
Общий анализ мочи Обнаружение в моче примесей крови и белка свидетельствует о вовлеченности почек.  
Биопсия кожи Является основным, наиболее информативным методом при уртикарном васкулите. Это изучение фрагмента кожи пациента под микроскопом. Обнаруживают признаки воспаления и некроза (гибели тканей). Кожу для исследования берут при помощи соскоба, иглы, либо отсекают небольшой фрагмент скальпелем.
Лечение уртикарного васкулита проводится по тем же принципам, что и лечение всех остальных аллергических васкулитов (см. «аллергический васкулит», «геморрагический васкулит»): Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха) – разновидность васкулита, при которой поражаются мелкие сосуды, а вслед за ними – кожа, суставы, внутренние органы. Заболевание наиболее распространено в детском возрасте и среди молодых лиц. Геморрагический васкулит является аутоиммунным заболеванием. Из-за избыточной реакции иммунной системы в крови образуется большое количество иммунных комплексов. Оседая на стенках сосудов изнутри, они приводят к развитию воспаления. 

Факторы, провоцирующие развитие геморрагического васкулита:

  • ангина – воспаление миндалин, вызванное бактериями-стрептококками;
  • обострение хронического воспаления миндалин (тонзиллита);
  • фарингит – воспаление глотки, вызванное инфекцией;
  • введение некоторых вакцин и сывороток, по отношению к которым у пациента имеется непереносимость;
  • переохлаждение.
Группа симптомов Описание
Общие симптомы
  • повышение температуры тела;
  • лихорадка;
  • слабость.
Поражение кожи
  • начало болезни: появление на коже красных пятен (преимущественно на внутренней поверхности рук и на задней поверхности ног), может отмечаться зуд;
  • затем на месте пятен появляются подкожные кровоизлияния;
  • после исчезновения кровоизлияний на их месте чаще всего остаются пигментные пятна.
Признаки поражения суставов (выявляются у 75% пациентов)
  • чаще происходит поражение крупных суставов;
  • отмечаются боли, припухлость;
  • интенсивность и продолжительность боле могут сильно различаться;
  • нарушение подвижности сустава (часто бывает связано с кровоизлиянием в сустав).
Признаки поражения внутренних органов
  • острые колющие или схваткообразные боли в животе;
  • чаще всего боль локализуется вокруг пупка, иногда в других частях живота;
  • рвота с примесью крови;
  • примесь крови в кале;
  • при поражении почек – примеси крови в моче.
Исследование Что выявляет? Как проводится?
Общий анализ крови В общем анализе крови при геморрагическом васкулите выявляются воспалительные изменения:
  • повышение скорости оседания эритроцитов;
  • увеличение количества лейкоцитов.
Количество тромбоцитов находится в пределах нормы – это признак того, что кровоизлияния под кожей вызваны не снижением свертываемости крови.
Для анализа осуществляется забор крови из пальца или вены, обычно утром.
Биохимический анализ крови
  • увеличение количества иммунных белков – иммуноглобулинов;
  • увеличение содержания фибриногена – белка, отвечающего за свертываемость крови.
Для анализа осуществляется забор крови из вены натощак.
Исследование свертываемости крови. Специфические анализы и тесты, направленные на изучение свертываемости крови. Все показатели находятся в норме, и это помогает доказать, что кровоизлияния под кожей вызваны не нарушениями свертываемости. Для анализа осуществляется забор крови из пальца или вены.
Иммунологические исследования Определение содержания в крови антител, иммунных комплексов, некоторых других веществ, отвечающих за аутоиммунный воспалительный процесс. Для анализа осуществляется забор крови из вены.
Биопсия кожи Исследование фрагмента кожи под микроскопом. Позволяет точно установить патологический процесс, происходящий в ткани.
Препарат Описание Способ применения
 

Общее лечение при геморрагическом васкулите

Аскорутин Комбинированный витаминный препарат, сочетание аскорбиновой кислоты (витамин C) и рутина (витамин Р). Оба витамина оказывают укрепляющее действие на сосудистую стенку, защищают клетки и ткани от окисления свободными радикалами. Форма выпуска: таблетки светло-зеленого цвета, в каждой из которых содержится по 50 мг рутина и аскорбиновой кислоты. Способ применения: Взрослым принимать по 1 таблетке после еды 1 – 2 раза в сутки. Продолжительность курса устанавливается врачом индивидуально.
Индометацин Противовоспалительный препарат. Подавляет воспалительный процесс в сосудах и устраняет симптомы заболевания. Назначается при длительном упорном течении геморрагическоговаскулита. Формы выпуска:
  • таблетки по 0,025, 0,01 и 0,005 г;
  • капсулы по 0,05, 0,03 и 0,02 г.
Способ применения: 150 – 200 мг препарата в сутки. После стихания симптомов дозу снижают вдвое.
Хингамин (син.: Делагил) Противомалярийный препарат, способный подавлять иммунную систему. Принимается по назначению врача.
Гидроксихлорохил (син.: Плаквенил) Аналог Хингамина. Обладает противобактериальным эффектом, подавляет иммунитет. Принимается по назначению врача.
 

При поражении внутренних органов живота

Гепарин Гепарин является антикоагулянтом – он снижает свертываемость крови. Доза препарата подбирается в зависимости от тяжести симптомов. Назначается врачом в стационаре.
Свежезамороженная плазма Свежезамороженную плазму получают от доноров на пунктах переливания крови. Она содержит естественные органические вещества, которые нормализуют свертываемость крови, другие ее свойства. Вводят внутривенно 300 – 400 мл плазмы. Процедуру проводят только в условиях стационара, в течение 3 – 4 дней.
Курантил (син.: Дипиридамол) Эффекты:
  • снижение свертываемости крови;
  • защита стенок мелких сосудов от повреждений;
  • улучшение кровотока в мелких сосудах.
Форма выпуска: Драже и таблетки по 25 и 75 мг.

Способ применения:

Принимать по 75 – 225 г лекарственного препарата в сутки, разделив общую дозу на несколько приемов (по назначению врача). Таблетки принимают натощак.
Трентал (син.: Пентоксифиллин) Эффекты:
  • нормализует вязкость крови;
  • расширяет сосуды;
  • нормализует кровоток в органах и тканях.
Формы выпуска:
  • в таблетках по 100 и 400 мг;
  • в виде раствора для инъекций в ампулах по 5 мл.
Способы применения:
  • В таблетках: по 1 таблетке 3 раза в день.
  • В виде инъекций: внутривенно, в капельнице, растворив содержимое двух ампул в 150 мл физраствора.
 

При поражении почек

Делагил (син.: хлорохин) Противомалярийный препарат, обладающий способностью подавлять иммунитет и аутоиммунные реакции. Принимается строго по назначению врача.
Плаквенил См. выше. См. выше.
  Узелковый периартериит – это аллергический васкулит, при котором происходит преимущественное поражение мелких и средних артерий. Чаще всего заболевание развивается в возрасте 30 – 50 лет. Мужчины страдают в 2 – 4 раза чаще женщин. Факторы, способствующие развитию данного вида васкулита:
  • прием некоторых лекарственных препаратов: антибиотиков, обезболивающих, противотуберкулезных, рентгенконтрастных средств;
  • вирусные инфекции: гепатит B, герпес, цитомегаловирусная инфекция;
  • генетическая предрасположенность.
Процессы, происходящие в сосудах при узелковом периартериите:
  • развитие аутоиммунного воспаления в сосудистой стенке, в результате которой происходит ее разрушение, разрастание и повышение свертываемости крови;
  • перекрытие просвета сосудов, в результате чего нарушается кровоснабжение органов;
  • тромбоз сосудов;
  • аневризмы (истончение стенки) и разрывы сосудов;
  • инфаркты (гибель ткани в результате прекращения кровообращения) во внутренних органах, после которых развивается атрофия и рубцевание, нарушаются функции.
Симптом Пояснение
Повышение температуры тела, лихорадка
  • лихорадка обычно является первым симптомом заболевания;
  • носит неправильный характер: температура тела может повышаться и понижаться в любое время суток, без видимых причин;
  • после приема антибиотиков температура тела не снижается;
  • по мере возникновения других симптомов лихорадка проходит.
Снижение массы тела
  • выражено очень сильно;
  • врачи часто ошибаются и подозревают у пациента злокачественную опухоль.
Боли в мышцах и суставах
  • наиболее выражены в начале заболевания;
  • чаще всего страдают икроножные мышцы и коленные суставы.
Высыпания на коже Виды сыпи на коже при узелковом периартериите:
  • красные пятна;
  • красные пятна и волдыри;
  • кровоизлияния;
  • пузырьки;
  • специфические узелки по ходу сосудов под кожей;
  • участки омертвения кожи.
Поражение сердечнососудистой системы
  • стенокардия (поражение сосудов, кровоснабжающих сердце);
  • инфаркт миокарда;
  • артериальная гипертония (повышение кровяного давления);
  • сердечная недостаточность;
  • флебит (воспаление вен), возникающий периодически в разных местах;
  • синдром Рейно (поражение мелких сосудов кистей рук): приступы, во время которых возникает онемение пальцев, их побледнение, возникновение неприятных ощущений в виде покалывания, «ползания мурашек», болей.
Поражение почек
  • гломерулонефрит (в результате нарушения кровоснабжения почек и их поражения иммунными комплексами);
  • тромбоз сосудов почек – редкое проявление;
  • почечная недостаточность – нарушение функции почек при длительном течении заболевания.
Поражения нервной системы
  • мононевриты – поражение какого-либо достаточно крупного нерва при нарушении его кровоснабжения;
  • инсульт;
  • полиневриты – поражение большого количества мелких нервов при нарушении кровоснабжения;
  • припадки по типу эпилептических.
Поражение легких
  • бронхиальная астма;
  • пневмонит – воспаление легких, которое, в отличие от пневмонии, вызвано не инфекцией, а аутоиммунным процессом.
Поражение органов брюшной полости
  • боли в животе;
  • нарушения пищеварения: вздутие живота, ощущение тяжести, отрыжка и пр.;
  • примеси крови в кале;
  • увеличение печени, ощущение тяжести под правым ребром;
  • язвы кишечника;
  • признаки, напоминающие заболевания поджелудочной железы: опоясывающие боли в верхней части живота, тошнота, рвота, нарушения пищеварения после приема большого количества жирной, жареной пищи.
Эритема (красные пятна)  
Пятнисто-папулезная сыпь (красные пятна и волдыри)
Геморрагии (кровоизлияния)
Везикулы (пузырьки)
Специфические узелки по ходу сосудов под кожей.
Некроз (участки омертвения кожи).
Название исследования Для чего проводится и что выявляет Как проводится
Общий анализ крови Помогает выявить воспалительный процесс в организме:
  • повышение скорости оседания эритроцитов;
  • повышение содержания лейкоцитов;
  • повышение содержания эозинофилов – «аллергических» лейкоцитов;
  • иногда выявляется анемия.
Для исследования берут небольшое количество крови из пальца или из вены.
Биохимический анализ крови Помогает выявить воспалительный процесс:
  • нарушение белкового состава крови: начинают преобладать иммуноглобулины (белки-антитела);
  • выявление C-реактивного белка, являющегося характерным маркером воспалительного процесса.
Для исследования берут небольшое количество крови из вены утром натощак.
Исследования, направленные на выявление патологических изменений во внутренних органах.
  • Поражение почек: обнаружение белка и эритроцитов в общем анализе мочи.
  • При поражении сердца: изменения на электрокардиограмме, увеличение размеров сердца на рентгеновских снимках, УЗИ.
  • При сильных болях в мышцах проводится их биопсия – взятие небольшого количества мышечной ткани для исследования под микроскопом.
Название препарата Описание и цель назначения Способ применения
Преднизолон (син.: Преднизол, Преднигексал, Медопред) Препарат гормона коры надпочечников, обладающий выраженной способностью подавлять иммунные реакции и воспаление. Формы выпуска: При узелковом периартериите препарат применяется в таблетках по 0,005 г (соответственно, 5 мг).

Способ применения:

Дозировка препарата определяется лечащим врачом, в зависимости от активности процесса и выраженности симптомов. Лечение проводится в течение 1 – 2 месяцев. Сначала назначается максимальная доза, затем она снижается.
Циклофосфан (син.: Циклофосфамид, Цитоксан, Эндоксан) Относится к группе цитостатиков. Подавляет размножение лимфоцитов – иммунных клеток, вырабатывающих антитела. Таким образом, подавляет иммунные реакции и устраняет аутоиммунное воспаление. Препарат назначается при достаточно тяжелом течении узелкового периартериита. Применяется в строго определенных дозировках, исключительно по назначению врача. Принимается в течение 3 – 5 лет.
Азатиоприн (син.: Имуран) Является иммунодепрессантом – подавляет иммунитет, тем самым устраняя аутоиммунное воспаление. Применяется в строго определенных дозировках, исключительно по назначению врача.
Гемосорбция и плазмаферез Гемосорбция – процедура, во время которой кровь пропускается через специальные слои сорбента вне организма. Плазмаферез – очищение плазмы различными методами:
  • замещение на донорскую плазму;
  • очищение плазмы в центрифуге;
  • отстаивание плазмы;
  • пропускание плазмы крови через мембрану, выполняющую роль фильтра.
Обе процедуры направлены на очищение крови от иммунных комплексов, которые вызывают поражение сосудов при узелковом периартериите.
Процедура плазмафереза продолжается в среднем около 1,5 часов. Пациент ложится в специальное кресло, в его вену вводится игла, подключенная к аппарату. Для эффективного очищения крови обычно требуется 3 – 5 процедур. Гемосорбция проводится похожих условиях, в помещениях, которые оборудованы наподобие операционных. В вену вводят иглу, соединенную с аппаратом. Кровь прокачивают при помощи насоса через специальную емкость, заполненную сорбентом. В среднем процедура продолжается 1 – 2 часа, за это время очищают 6 – 9 литров крови.
Никотиновая кислота (син.: витамин B3, ниацин, витамин PP) Эффекты:
  • расширение мелких сосудов и улучшение микроциркуляции;
  • уменьшение уровня вредных жиров в крови;
  • уменьшение уровня холестерина в крови и замедление образования холестериновых бляшек.
Никотиновая кислота используется при узелковом периартериите в качестве симптоматического средства для улучшения кровообращения.
При узелковом периартериите используются таблетки никотиновой кислоты по 0,05 г. Способ применения:
  • взрослые: по Ѕ - 1 таблетке 2 – 3 раза в день;
  • дети: по 1/5 – Ѕ таблетки 2 – 3 раза в день.
Пармидин (син.: Продектин) Является ангиопротектором – лекарственным веществом, которое укрепляет сосудистую стенку, защищает ее от повреждений. Форма выпуска: таблетки по 0,25 г. Способ применения: По 1 – 3 таблетки 3 – 4 раза в день. Курс лечения, по назначению врача, может продолжаться от 2 до 6 месяцев.
Электрофорез с новокаином на ноги Электрофорез – разновидность физиолечения, при которой лекарственные препараты вводятся в организм через кожу при помощи электрического тока. Электрофорез с новокаином применяется с целью устранения болевого синдрома. Во время процедуры врач накладывает на кожу нижних конечностей пациента два электрода, обернутые материей, смоченной в растворе лекарства. Затем настраивают аппарат таким образом, чтобы пациент ощущал легкое покалывание. Процедура обычно проводится в течение 5 – 15 минут. В общем курс состоит из 10 сеансов.
  Лечение узелкового периартериита включает обязательную коррекцию артериального давления. Пациенту назначают препараты, снижающие уровень артериального давления, мочегонные средства. Неспецифический аортоартериит – хроническое заболевание, при котором развивается воспалительный процесс в аорте и отходящих от нее крупных сосудов. Реже поражение при заболевании может захватывать легочные артерии. Заболевание, как и другие системные васкулиты, встречается редко. Женщины болеют в 3 – 8 раз чаще мужчин. Причины заболевания пока еще до конца не выяснены. Считается, что в развитии неспецифического аортоартериита принимают участие два фактора:
  • Аутоиммунный процесс. Как и при узелковом периартериите, образуются специфические иммунные комплексы, вызывающие поражение сосудистой стенки.
  • Наследственная предрасположенность. Наличие определенных генов повышает вероятность развития заболевания.
Патологические изменения в сосудах при неспецифическом аортоартериите протекают в две стадии:
  • В начале под действием иммунных клеток на внутренней стенке сосуда появляются специфические разрастания – гранулемы.
  • В дальнейшем воспалительный процесс сменяется рубцеванием, происходит склероз сосудов.  
Группа симптомов Признаки
Признаки, свидетельствующие о развитии воспалительного процесса. Обычно возникают в самом начале заболевания, у молодых людей (около 20 лет)
  • значительное повышение температуры тела, озноб;
  • повышенная утомляемость, сонливость;
  • боли в суставах и мышцах.
Нарушение поступления крови к головному мозгу
  • головокружение;
  • головные боли;
  • шум в ушах, «мушки перед глазами»;
  • частые обмороки;
  • общая слабость, повышенная утомляемость, сонливость;
  • рассеянность, нарушение памяти, внимания и пр.;
  • ухудшение зрения, снижение остроты;
  • слепота.
Повышение артериального давления Возникают симптомы, характерные для артериальной гипертонии. При поражении брюшной части аорты и отходящих от нее почечных сосудов нарушается поступление крови и кислорода в почки. Запускаются патологические механизмы, приводящие к повышению уровня артериального давления.

Если поражена дуга аорты и сосуды, отходящие к верхним конечностям, то отмечаются различающиеся показатели артериального давления на правой и левой руке.

Поражение коронарных (венечных) артерий, отходящих от аорты и несущих кровь к сердечной мышце.
  • повышенная утомляемость, слабость;
  • симптомы стенокардии: периодические сильные боли за грудиной;
  • повышенный риск инфаркта.
Поражение брюшной части аорты и сосудов, которые отходят от нее к органам живота.
  • периодические боли в животе;
  • запоры или поносы;
  • вздутие живота;
  • нарушение пищеварения.
Поражение легочных артерий, которые несут венозную кровь к легким.
  Все описанные симптомы возникают при большом количестве других заболеваний. Поэтому во время непосредственного осмотра врачу бывает сложно установить точный диагноз. Он подтверждается только после проведения комплекса лабораторных и инструментальных исследований.
Метод диагностики Описание
Ультразвуковое исследование сосудов При помощи ультразвукового датчика врач может визуализировать крупные сосуды, установить толщину их просвета, обнаружить имеющиеся сужения.
Допплерография Допплерография – это дополнение к исследованию УЗИ, позволяющее оценивать интенсивность кровотока в сосудах и, таким образом, судить о его нарушениях.
Дуплексное сканирование Сочетание допплерографии с классическим ультразвуковым исследованием. Позволяет составить максимально полную картину о просвете крупных сосудов и интенсивности кровотока в них.
Реовазография Более старый метод исследования кровотока в сосудах, сегодня практически полностью вытеснен допплерографией. На тело воздействуют током высокой частоты и измеряют электрическое сопротивление сосудов. На основании полученных данных оценивают кровоток.
Ультразвуковое исследование сердца и почек Позволяют выявить нарушения в данных органах, обусловленные поражением крупных сосудов.
Ангиография Исследование, во время которого в сосуды вводят рентгенконтрастное вещество, после чего делают рентгеновские снимки. Дает представление о степени перекрытия просвета сосудов. Часто проводится ангиография почек – она дает представление о степени нарушения в них кровотока. Коронарография (ангиография венечных артерий сердца) помогает выявить места сужений в венечных артериях.
Общий анализ крови При неспецифическом аортоартериите выявляются воспалительные изменения в общем анализе крови:
  • увеличение количества лейкоцитов;
  • ускорение оседания эритроцитов.
Общий анализ мочи Общий анализ мочи при аортоартериите помогает выявить признаки поражения почек:
  • примеси белка в моче;
  • примеси эритроцитов.
Лекарственный препарат Описание Способ применения
Преднизолон Препарат, созданный на основе гормонов коры надпочечников. Угнетает размножение и функцию иммунных клеток. Способствует снижению выработки антител. За счет этого подавляет аутоиммунные процессы, приводящие к воспалению сосудистой стенки при неспецифическом аортоартериите. Преднизолон для длительного применения выпускается в таблетках. Дозировки назначаются исключительно лечащим врачом в зависимости от тяжести заболевания и степени выраженности симптомов.

Преднизолон принимают в максимальных дозировках в течение 1 – 2 месяцев. Затем дозу снижают и прием продолжают в течение 1 – 2 лет.

Азатиоприн Цитостатик. Мощное средство, подавляющее иммунную систему. Применяется строго по назначению врача, в зависимости от тяжести течения заболевания и степени выраженности симптомов.  В течение первого месяца назначается наиболее высокая доза. Затем, в течение года, - более низкая, поддерживающая.
Противовоспалительные препараты:
  • Диклофенак (Ортофен, Вольтарен);
  • Индометацин.
Подавляют воспалительный процесс. Назначаются при хроническом течении заболевания. Дозировки и продолжительность курса терапии – строго по назначению врача.
Препараты, снижающие свертываемость крови:
  • гепарин;
  • персантин;
  • дипиридамол;
  • пентоксифиллин;
  • курантил.
Препятствуют образованию тромбов. Применяются при хроническом течении заболевания. Дозировки и продолжительность курса – строго по назначению врача.
Препараты, расщепляющие тромбы:
  • стрептокиназа;
  • урокиназа;
  • фибринолизин.
Данные препараты растворяют уже образовавшиеся в кровеносных сосудах тромбы. Применяются при осложнениях, связанных с нарушением кровообращения во внутренних органах (сердце, почках и пр.).
  При неспецифическом аортоартериите обязательно проводится борьба с повышенным артериальным давлением. Врач должен подобрать для своего пациента препараты с учетом того, что артериальная гипертония вызвана нарушением кровообращения в почках. Показания к хирургическому лечению неспецифического аортоартериита:
  • значительное нарушение кровотока в почках;
  • значительное нарушение кровообращения в головном мозге;
  • нарушение кровообращения в конечностях, гангрена.
Обычно выполняется операция шунтирования – врач замещает пораженный участок сосуда на взятый из другой области тела или на искусственный имплантат. Гранулематоз Вегенера – системный васкулит, при котором поражаются мелкие сосуды органов дыхания и почек. Заболевание возникает у мужчин и женщин с одинаковой частотой. В среднем его начало приходится на возраст 40 лет. Точные причины этой разновидности сосудистоговаскулита не известны.

Факторы, играющие определенную роль в его возникновении:

  • различные инфекционные заболевания;
  • аутоиммунные реакции.
Группы симптомов при  гранулематозе Вегенера:
  • симптомы поражения верхних дыхательных путей;
  • симптомы поражения легких;
  • симптомы поражения почек.
Виды гранулематозаВегенера в зависимости от течения заболевания:
  • Локальный: поражение захватывает только верхние дыхательные пути.
  • Ограниченный: поражение захватывает верхние дыхательные пути и легкие. При этом сосуды почек не страдают.
  • Генерализованный: отмечается поражение легких, верхних дыхательных путей и почек.  
Группа симптомов Проявления
Поражение носа
  • ощущение сухости в носу;
  • сложно дышать через нос;
  • кровотечения из носа
Гнойное воспаление уха (отит)
  • повышение температуры тела, лихорадка;
  • нарушение общего самочувствия;
  • боли в ухе;
  • нередко отит при гранулематозеВегенера сопровождается болями в суставах.
Поражение глотки и гортани
  • сухой кашель;
  • осиплый голос;
  • боли в горле.
Поражение легких
  • повышение температуры тела;
  • надсадный кашель;
  • иногда во время кашля выделяется кровь.
Поражение почек
  • боли в области поясницы;
  • повышение температуры тела;
  • резкое уменьшение количества мочи.
Поражение суставов (редкое проявление)
  • суставные боли;
  • отеки в области суставов;
  • нарушения движений в суставах.
Поражение сердца (редкое проявление)
  • признаки миокардита – воспаления сердечной мышцы;
  • признаки перикардита – воспаления наружной оболочки сердца;
  • боли за грудиной, как при стенокардии;
  • инфаркт миокарда.
Поражение пищеварительной системы (редкое проявление)
  • боли в животе;
  • отсутствие аппетита;
  • выделение крови с калом, черный дегтеобразный стул;
  • увеличение размеров печени, тяжесть под правым ребром.
Как видно, симптомы гранулематоза Вегенера очень многообразны, далеко не всегда однозначны. Заболевание протекает в разных формах, само его течение тоже часто бывает различным. Поэтому заподозрить данную патологию во время осмотра очень сложно. Обычно врач задумывается о гранулематозе Вегенера в том случае, когда пациент длительно болеет «простудным» заболеванием, которое никак не поддается обычному лечению, а в общем анализе мочи выявляется белок. Точный диагноз устанавливается после проведения обследования.
Вид исследования Описание
Риноскопия Осмотр носовой полости ЛОР-врачом при помощи специального инструмента – риноскопа. Врач осматривает слизистую оболочку носовой полости и оценивает ее состояние.
Ларингоскопия Осмотр гортани при помощи специального прибора – ларингоскопа. Проводится под наркозом. Врач осматривает слизистую оболочку гортани пациента и оценивает ее состояние.
Биопсия слизистой оболочки носа Забор фрагмента слизистой оболочки носа осуществляется при помощи специального эндоскопического оборудования. Затем полученный материал отправляют в лабораторию, где он подвергается микроскопии. Биопсия помогает отличить гранулематоз Вегенера от других заболеваний носа, например, опухолей и пр.
Рентгенография, рентгенотомография легких Во время рентгенологического исследования в легких обнаруживается большое количество мелких уплотнений. Могут выявлять небольшие полости со стенками.
Компьютерная томография, магнитно-резонансная томография легких Являются более точными по сравнению с рентгенографией методами. Помогают уточнить данные, полученные во время рентгенологического исследования.
Электрокардиография (ЭКГ) Применяется при признаках поражения сердца. Во время исследования выявляются повышенные нагрузки на левый желудочек, утолщение его стенки.
УЗИ почек Во время ультразвукового исследования врач оценивает состояние почек и их сосудов. Исследование помогает отличить гранулематоз Вегенера от других почечных заболеваний.
Биопсия почек Взятие фрагмента почечной ткани для изучения под микроскопом. Проводится при помощи иглы, которую вводят через кожу.
Общий анализ крови Признаки аутоиммунного воспалительного процесса:
  • увеличение скорости оседания эритроцитов;
  • увеличение общего количества лейкоцитов;
  • увеличение количества лейкоцитов особой разновидности, отвечающих за аллергические реакции – эозинофилов;
  • анемия, уменьшение содержания гемоглобина в крови;
  • увеличение количества тромбоцитов, что свидетельствует о повышении склонности к образованию тромбов.
Биохимический анализ крови Признаки аутоиммунного воспалительного процесса:
  • нарушение соотношения белков крови, повышение относительного количества иммуноглобулинов – белков, являющихся антителами;
  • чаще всего повышается содержание иммуноглобулинов класса A, E, M.
  • Обнаружение ревматоидного фактора – вещества, котороеи является маркером ревматизма и других аутоиммунных заболеваний.
Общий анализ мочи При поражении почек:
  • выявление белка в моче;
  • выявление небольшого количества эритроцитов.
 
Лекарственный препарат Описание Способ применения
Преднизолон Гормональные препарат (гормоны коры надпочечников). Обладает выраженной способностью подавлять иммунные реакции, размножение и функции иммунных клеток. Во время активной фазы заболевания преднизолон назначается в максимальных дозировках.

Через 1,5 – 2 месяца дозировка снижается, препарат продолжают принимать в течение 1 – 2 лет.

Циклофосфан Цитостатик. Угнетает размножение и функции иммунных клеток. Назначается по схеме, аналогичной схеме применения преднизолона. Эти два препарата применяются вместе.
Азатиоприн Цитостатик. Угнетает размножение и функцию иммунных клеток. Но слабее циклофосфана в этом отношении. Может быть назначен при снижении активности процесса вместо циклофосфана.
Плазмаферез и гемосорбция Специальные процедуры, направленные на очищение крови от иммунных комплексов и токсинов. Назначаются в том случае, если медикаментозная терапия при гранулематозе Вегенера не имеет эффекта.
 

Специальность: Педиатр, детский хирург

Опубликовано: 24.3.2014

Дополнено: 03.1.2018

Просмотров: 174051

Поделиться

Рекомендуем прочесть:

Болит стопа. Причины болей: остеопороз, облитерирующий эндартериит, диабетическая стопа, подошвенный фасциит, пяточная шпора, бурсит стопы, плоскостопие, лигаментит, лигаментоз, травмы стопы, поперечное плоскостопие, панариций, подагра.

Болит стопа. Причины болей: остеопороз, облитерирующий эндартериит, диабетическая стопа, подошвенный фасциит, пяточная шпора, бурсит стопы, плоскостопие, лигаментит, лигаментоз, травмы стопы, поперечное плоскостопие, панариций, подагра.


Смотрите также