Антимускариновые препараты перечень


Лечение гиперактивного мочевого пузыря и императивного недержания мочи у женщин

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП), проявлениями которого являются симптомы учащения мочеиспускания, императивные позывы и императивное недержание мочи, — частый повод обращения к гинекологам и урологам. Состояние требует длительного лечения, первой линией которого специалисты единодушно считают поведенческую терапию [1].

Применение поведенческой терапии при ГМП основано на предположении, что это состояние вызвано утратой выработанного в детстве контроля коры головного мозга над мочеиспускательным рефлексом или наличием патологически сформированного рефлекса. Известно, что больше половины пациенток с ГМП имеют выраженные психические и социальные проблемы, а у 20% из них гиперактивность связана именно с неправильной моделью мочеиспускания. Чтобы восстановить этот контроль, устанавливают определенный ритм мочеиспусканий и постепенно увеличивают интервалы между ними. Перед началом лечения пациентке объясняют, что в норме диурез составляет 1500–2500 мл/сут, средний объем мочеиспускания — 250 мл, функциональная емкость мочевого пузыря — 400–600 мл, допустимое количество мочеиспусканий — в среднем 7–8 раз в сутки. Если этот объем превышает норму, необходимо научить пациентку избегать употребления жидкости без необходимости: пить только во время приема пищи, отказаться от кофе и чая, особенно вечером, ограничить употребление острой пищи и соли, которые вызывают жажду. Исключением являются пациентки, принимающие диуретики. Важно обосновать и необходимость отказа от «вредных» привычек: мочиться «на всякий случай», перед едой или выходом из дома. Целью тренировки мочевого пузыря является постепенное удлинение интервалов между мочеиспусканиями (в начале лечения интервалы между мочеиспусканиями должны быть короткими, например 1 ч, постепенно их доводят до 2,5–3 ч) и увеличение функциональной емкости мочевого пузыря. Таким образом, больная «приучает» свой мочевой пузырь опорожняться только произвольно. Ночью больной разрешается мочиться только в том случае, когда она просыпается из-за позыва на мочеиспускание.

Основным инструментом при таком методе лечения является дневник регистрации мочеиспусканий, в котором должны быть отмечены не только объем выделенной мочи и время мочеиспускания, но и эпизоды недержания мочи (НМ) и смена прокладок. Дневник в обязательном порядке должен изучаться и обсуждаться с врачом на плановых регулярных осмотрах.

Поведенческая терапия особенно эффективна при идиопатической гиперактивности детрузора. Прогноз, безусловно, определяется тем, насколько точно больная следует рекомендациям врача. Высокая эффективность лечения ГМП отмечается при сочетании тренировки мочевого пузыря и медикаментозной терапии.

Упражнения для укрепления мышц тазового дна имеют большое значение не только при стрессовом НМ, когда с их помощью может быть увеличено уретральное давление. Клиническое применение упражнений при ГМП основано на эффекте рефлекторного торможения сокращений детрузора при произвольных и достаточных по силе сокращениях мышц тазового дна [2].

Система выполнения упражнений Кегеля включает поочередное сокращение и расслабление мышц, поднимающих задний проход. Упражнения выполняются 3 раза в сутки. Длительность сокращений постепенно увеличивают: от 1–2 с, 5 с, 10–15 с и от 30 с до 2 мин. Иногда для контроля правильности выполнения упражнений используют перинеометр. Он состоит из баллончика, соединенного с манометром. Больная вводит баллончик во влагалище и определяет силу мышечных сокращений во время упражнений по манометру. «Функциональные» упражнения в дальнейшем предполагают их выполнение не только в позиции релаксации, но и в ситуациях, провоцирующих НМ: при чихании, вставании, прыжках, беге. Несмотря на простоту и широкую известность, упражнения Кегеля в настоящее время применяют редко. Иногда врач советует больной по нескольку раз в день прерывать и возобновлять мочеиспускание. Однако такие упражнения не только устраняют НМ, но и приводят к нарушениям мочеиспускания.

Основное условие эффективности терапии — регулярное выполнение упражнений и врачебный контроль с постоянным наблюдением и обсуждением результатов.

Рисунок 1. Влагалищные конусы

Пациенткам, которые не могут идентифицировать необходимые группы мышц, вследствие чего оказываются не в состоянии корректно выполнять упражнения, рекомендуется использовать специальные устройства: влагалищные конусы, баллоны и др. (рис. 1). Конусы имеют одинаковый размер и разную массу (от 20 до 100 г). Больная вводит конус наименьшей массы во влагалище и удерживает его в течение 15 мин. Затем используют более тяжелые конусы [3].

По данным различных исследователей, количество пациенток, не способных сокращать m. pubococcygeus, достигает 40% [4]. Это послужило одной из причин широкого использования метода биологической обратной связи (БОС), целью которого является обучение навыкам сокращения специфических групп мышц и обеспечение обратной связи с пациенткой. Эффективность методики обусловлена активной ролью пациенток в процессе лечения путем вовлечения зрительного (картинки, фильмы, анимация) или слухового (голосовая поддержка) анализаторов. Осуществление обратной связи может проводиться моно- и мультиканально путем регистрации активности тазового дна, абдоминального и детрузорного давлений.

Рисунок 2. Видео-компьютерный комплекс

Нами накоплен опыт проведения тренировки мышц тазового дна (ТМТД) в режиме БОС на видео-компьютерном комплексе «УРОПРОКТОКОР» (рис. 2), представляющем собой стационарный прибор, оснащенный периферийным оборудованием, необходимым для лечения расстройств функций тазового дна, и обладающий возможностями мотивационного подкрепления.

Технология использования прибора заключается во введении во влагалище специального датчика, измеряющего электромиограмму (ЭМГ) окружающих мышц, который выполнен из фарфора с золотым напылением. Его можно использовать многократно после предварительной стерилизации. ЭМГ-сигнал анализируется компьютером, который производит построение графиков на экране монитора, информируя пациентку о том, как работают мышцы промежности. Пациентка периодически напрягает и расслабляет мышцы тазового дна («втягивание» ануса) по командам прибора. При этом размеры кривых на мониторе увеличиваются и достигают индивидуально установленного порога. Для максимальной эффективности процедуры используют технологию мотивационного подкрепления: каждое правильно выполненное упражнение сопровождается показом фильма, слайдов и т. п. При некачественном выполнении задания все поощряющие факторы минимизируются, что стимулирует пациентку к более активной работе мышц. Курс лечения состоит из 15–20 получасовых сеансов.

После проведения ТМТД в режиме БОС нами отмечено: уменьшение количества микций с 14 до 8 раз в сутки, эпизодов НМ — с 4 до 1 раза в сутки; показатель порога абдоминального давления увеличился с 38 до 59 см; h3О, средний объем потери мочи уменьшился с 52 до 8 мл. При анализе данных миографии получены следующие результаты: процент правильной работы мышцами тазового дна при первом сеансе составил 60,1% + 10,2%, при 8-м сеансе — 73% + 8,7%, а к 15-му занятию этот показатель равнялся 82,8% + 7,3% (р < 0,05). При анализе полученных клинических данных стало очевидным влияние терапии БОС как на симптомы гиперактивности мочевого пузыря, так и на состояние тазового дна.

Перспективность терапии БОС заключается не только в ее высокой эффективности и отсутствии побочных эффектов, но и в возможности проведения терапии в домашних условиях с использованием индивидуальных портативных приборов. БОС остается методом выбора для пациенток с тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями, когда другие виды лечения, в том числе медикаментозный, не могут быть применены [5].

Электрическая стимуляция (ЭС) также является эффективным методом лечения ГМП. Она применяется с целью снижения чувствительности мочевого пузыря и увеличения его функциональной емкости, что достигается путем прямого или опосредованного раздражения нервных волокон слабым электрическим током [6]. Электрод вводят либо во влагалище, либо в прямую кишку, возможно использование наружных накладных электродов. Электрические импульсы подаются непрерывно или периодически. Точками приложения являются: уретральный и анальный сфинктеры, мышцы тазового дна, корешки сакрального отдела спинного мозга. В последнее время популярным методом является тибиальная ЭС. Стимуляция афферентных волокон соматической периферической нервной системы, входящих в состав нервных стволов, вызывает торможение парасимпатической активности тазового нерва и увеличение симпатической активности надчревного нерва, в результате чего снижается сократительная активность детрузора.

При выраженной нейрогенной гиперактивности детрузора ЭС производится путем хирургической имплантации системы для ЭС переднего сакрального корешка S3. Побочными действиями могут быть неприятные ощущения во время процедуры, болевые реакции и ощущение неудобства [7].

Медикаментозная терапия, как и поведенческая, является одним из самых распространенных методов лечения ГМП. Такая терапия направлена на устранение беспокоящих симптомов и улучшение уродинамических показателей, т. е. снижение активности детрузора, увеличение функциональной емкости мочевого пузыря. Центральными мишенями терапии являются зоны контроля мочеиспускания в спинном и головном мозге, а периферическими — мочевой пузырь, уретра, периферические нервы и ганглии. На данные «мишени» могут воздействовать следующие препараты:

  • лекарственные средства, воздействующие на ионные каналы клеточных мембран;
  • антимускариновые/антихолинергические препараты, в том числе двойного миотропного спазмолитического действия;
  • антиадренергические;
  • трициклические антидепрессанты;
  • ингибиторы синтеза простагландинов;
  • аналоги вазопрессина;
  • афферентные ингибиторы.

Одна из современных классификаций лекарственных средств, снижающих симптомы ГМП, предлагает разделение таких препаратов на четыре типа [8]:

1-й тип — препараты, снижающие эфферентную стимуляцию детрузора (М-холинолитики, a1-адреноблокаторы);

2-й тип — препараты, повышающие ингибирующий контроль, полисинаптические ингибиторы (антидепрессанты);

3-й тип — препараты, снижающие чувствительность мочевого пузыря (токсины);

4-й тип — препараты, снижающие мочеобразование (например, аналоги вазопрессина).

М-холиноблокаторы (оксибутинин, толтеродин, троспиум) признаны одними из наиболее эффективных средств, использующихся для лечения ГМП. Накоплен большой опыт их применения, а безопасность и эффективность оценена в ходе множества сравнительных, плацебо-контролируемых мультицентровых исследований. Используются селективные М-холиноблокаторы. Препарат атропин, не являющийся селективным, в настоящее время применяется редко из-за выраженного системного действия (только введение путем электрофореза).

Рекомендации Европейской Ассоциации урологов по ГМП и императивному недержанию мочи предлагают М-холиноблокаторы в качестве первой линии терапии, а по оценке с точки зрения доказательности препараты этой группы относят к категории «А» (высокая степень доказательности). В России лекарственными средствами группы М-холиноблокаторов, разрешенными к применению и широко назначаемыми, являются оксибутинин, толтеродин, троспиум (неретардированные формы). Изучены аспекты безопасности и эффективности данных лекарственных средств в различных группах больных.

Основной тенденцией, характеризующей современный подход к применению оксибутинина (дриптан, оксибутин), является изменение дозировки и режима дозирования с целью снижения количества побочных эффектов. Препарат с успехом применяется в дозе 3 мг/сут, предлагается схема приема оксибутинина в дозе 5 мг/сут, в случае хорошей переносимости с последующим увеличением на 2,5 мг каждые 2 нед до достижения клинического эффекта. С целью достижения максимальной эффективности и улучшения переносимости рекомендуется внутрипузырное или трансдермальное применение оксибутинина. Проводятся клинические исследования эффективности и безопасности оксибутинина замедленного высвобождения, который при равной эффективности демонстрирует более благоприятный профиль безопасности.

Последние клинические исследования, посвященные препарату толтеродину (детрузитол), подтвердили его высокую клиническую эффективность при симптомах ГМП. Препарат применяется в стандартной дозировке 2 мг 2 раза в день. Многообещающей можно признать и практику применения толтеродина замедленного высвобождения, который также имеет более высокую эффективность в отношении учащения мочеиспускания и императивного недержания мочи по сравнению со стандартными неретардированными формами препарата.

Особого внимания заслуживает также троспиум (спазмекс), который, являясь четвертичным аммониевым соединением, при хорошей клинической эффективности не имеет побочных эффектов со стороны ЦНС. Так, в ходе исследования на добровольцах, отличные от группы плацебо побочные эффекты проявлялись лишь при дозировках, превышающих 180 мг, что как минимум в 4 раза превосходит стандартное дозирование (H. P. Breuel, S. Bondy). Проведенное нами сравнительное исследование двух дозировок троспиума хлорида (спазмекс, PRO. MED. CS, Praha) — 15 мг/сут и 45 мг/сут показало, что на фоне преобладающей эффективности дозы 45 мг/сут, частота побочных эффектов была сравнимой, а побочные эффекты со стороны ЦНС отсутствовали.

Помимо известных М-холинолитиков, на европейском рынке появляются современные селективные препараты, не так давно прошедшие крупномасштабные плацебо-контролируемые исследования. В их числе — солифенацин, который эффективно снижает количество эпизодов ургентного недержания мочи и частоту мочеиспусканий. Доказана высокая эффективность и безопасность препарата (дозировка: 5, 10, 20 мг 1 раз в день). Отмечен минимальный процент выбывания из исследования по причине побочных эффектов. Исследования также показали хорошие фармакокинетические и фармакодинамические параметры этого средства на фоне высокого профиля безопасности при применении 1 раз в день. Фармакокинетика солифенацина при приеме пищи не изменяется.

При ГМП с успехом также могут использоваться препараты, воздействующие на симпатические рецепторы. Известно, что α1-адреноблокаторы: тамсулозин (омник), теразозин (корнам, сетегис, хайтрин), доксазозин (зоксон, камирен, кардура), альфузозин (дальфаз) — снижают симптоматику при расстройствах мочеиспускания, связанных с наличием гиперплазии предстательной железы у мужчин, оказывают влияние на гиперактивность детрузора, возникающую на фоне инфравезикальной обструкции. В ходе открытого проспективного исследования (S. Serels,1998) был проведен сравнительный анализ эффективности α1-блокатора и холинолитика у женщин. Была показана высокая эффективность применения α1-адреноблокатора при симптомах «императивности». Препараты данной группы могут применяться для лечения симптомов ГМП как у мужчин, так и у женщин, особенно в случаях возникновения симптомов ГМП на фоне уродинамически подтвержденной функциональной инфравезикальной обструкции (ИВО). Полученные данные (А. В. Сивков, 2001; Д. Ю. Пушкарь, 2002) говорят о достоверной эффективности α1-адреноблокаторов при симптомах ГМП у женщин на фоне функциональной ИВО. Так, в группе наблюдения частота мочеиспусканий в сутки снизилась на 25–30%, а ночная поллакиурия — на 50%. Назначение α1-блокаторов проводится с учетом вазоактивности. У пациенток молодого возраста препаратом выбора является тамсулозин (0,4 мг/сут). При назначении вазоактивных α1-блокаторов необходимо титрование дозы.

Трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин) обладают центральным и периферическим антихолинергическим и α-адренергическим действием, а также тормозящим влиянием на ЦНС. Они эффективны при пероральном применении (150 мг/сут) у пациенток пожилого возраста с симптомами ГМП. К группе антидепрессантов относится и дулоксетин — комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Он воздействует на центры контроля мочеиспускания в пояснично-крестцовом отделе спинного мозга (ядра Онуфа). В этих ядрах осуществляется интеграция активности сфинктера и мочевого пузыря. При ингибировании норадреналина повышается тонус сфинктера, а при блокаде серотонина снижается активность мочевого пузыря. В настоящее время рассматривается возможность применения препарата при стрессовых недержаниях мочи. Вывод о целесообразности его использования при гиперактивном мочевом пузыре можно будет сделать лишь по окончании широкомасштабных клинических исследований.

В последние годы возник интерес к применению токсинов при ГМП. Токсин ботулина (торговые названия botox, dysport), используемый в эстетической медицине, способен нормализовать тонус мышцы путем ингибирования высвобождения ацетилхолина из нервного окончания. Показаниями к его применению являются сфинктерные дисфункции и нейрогенная гиперактивность детрузора. Токсин назначается в виде внутрипузырных инъекций (в среднем 30 точек) под цистоскопическим контролем. Противопоказаниями считаются инфекция мочевых путей и гиперчувствительность к препарату, хотя лишь у 2% пациентов образуются антитела к ботулотоксину.

Аналоги вазопрессина (4-й тип лекарственных средств), такие, как десмопрессин (минирин, эмосинт), имеют весьма ограниченную область применения. Основным показанием к их назначению остается смещение диуреза в сторону ночных часов (никтурия) и связанные с ним нарушения мочеиспускания. В настоящий момент проводится исследование по использованию аналогов вазопрессина для коррекции императивного недержания мочи.

В лечении женщин старшей возрастной группы с ГМП определенное место занимает заместительная гормональная терапия. Дефицит эстрогенов приводит к ряду изменений в мочеполовой системе женщины в виде атрофии влагалища, снижения тонуса сфинктеров и повышения чувствительности мочевого пузыря [9]. Однако многие из положительных эффектов эстрогенотерапии, за исключением воздействия на признаки остеопороза, до настоящего времени недостаточно аргументированы, а мнения по этому поводу следует признать противоречивыми [10]. Эффективность эстрогенотерапии в лечении ГМП можно считать спорной. Исследователи отстаивают целесообразность проведения исследований в соответствии с принципами доказательной медицины и качественной клинической практики.

При выборе метода медикаментозного лечения ГМП необходимо принимать во внимание наличие сопутствующих заболеваний, результаты предшествующего лечения, способность и возможность пациентки следовать назначениям врача. Это поможет осуществить правильный подбор препарата и обеспечить высокую эффективность лечения.

После подбора адекватной и эффективной терапии ГМП требуется последующее диспансерное наблюдение и контрольные обследования с интервалами в 3–6 мес.

В. В. Ромих И. А. Аполихина, кандидат медицинских наук В. М. Андикян НЦАГиП РАМН, ММА имени И. М. Сеченова, НИИ урологии, Москва

Литература

  1. Janssen C. C., Lagro-Janssen A. L., Felling A. J. The effects of physiotherapy for female urinary incontinence: individual compared with group treatment // BJU. Int. — 2001. — Vol. 87. — N 3. — P. 201–206.
  2. Hay-Smith E., Вo К., Berghmans L. et al. Pelvic floor muscle training for urinary incontinence in women (Cochrane review) // Oxford: The Cochrane Library, 2001.
  3. Herbison P., Plevnik S., Mantle J. Weighted vaginal cones for urinary incontinence // Cochrane Database Syst. Rev. — 2000. — Vol. 2. — CD002114.
  4. Gordon D., Luxman D., Sarig Y., Groutz A. Pelvic floor exercise and biofeedback in women with urinary stress Incontinence // Harefuah. — 1999. — Vol. 136. — N 8. — P. 593–596.
  5. Wang A. C. Bladder-sphincter biofeedback as treatment of detrusor instability in women who failed to respond to oxybutynin // Yi. Xue. Za. Zhi. — 2000. — Vol. 23. — N 10. — P. 590–599.
  6. Appell R.A. Electrical stimulation for the treatment of urinary incontinence // Urology. — 1998. — Vol. 51. — 2A Suppl. — P. 24–26.
  7. Bosch R., Groen J., Sacral (S3) segmental nerve stimulation as a treatment for urge incontinence in patients with detrusor instability: results of cronic electrical stimulation using an implantable neural prothesis //J. Urol. — 1995. — Vol. 154, N2. — PP. 504–507.
  8. Lai H., Boone T., Appell R. Selecting a medical therapy for overactive bladder. Reviews in urology, 2002; 4 (4): 28–37.
  9. Grady D., Brown J.S., Vittinghoff E. et al. Postmenopausal hormones and incontinence: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study // Obstet. Gynecol. — 2001. — Vol. 97. — P. 116–120.
  10. Kuchel G.A., Tannenbaum C., Greenspan S.L., Resnick N.M. Can variability in the hormonal status of elderly women assist in the decision to administer estrogens? // J. Womens Health Gend. Based Med. — 2001. — Vol. 10. — N 2. — P. 109–116.

www.lvrach.ru

Гиперактивный мочевой пузырь. Медикаментозная терапия

Стенограмма лекции

XXV Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей

Общая продолжительность: 24:23

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:

- Мы приступаем к следующей секции. Из гепатологии мы переходим в урологию. Профессор Школьников Максим Евгеньевич: «Гиперактивный мочевой пузырь. Медикаментозная терапия».

Максим Евгеньевич Школьников, профессор:

- Добрый день, уважаемые коллеги! Сегодня еще раз вернемся к распространенной теме гиперактивного мочевого пузыря.

Вы видите на этом слайде: согласно эпидемиологическим исследованиям, гиперактивный мочевой пузырь встречается от 10% до 15% населения земного шара. С возрастом его частота увеличивается.

Сама проблема гиперактивного мочевого пузыря возникает и нарушает функцию нижних мочевых путей, а именно фазу накопления мочи. Все симптомы, которые возникают в этой ситуации, имеют место, когда моча накапливается в мочевом пузыре. Очень важно, чтобы в этот момент в пузыре сохранялось низкое давление, чтобы он мог накопить достаточное количество мочи. Когда этого не происходит, может возникнуть это состояние.

Согласно современной терминологии, ведущим симптомом гиперактивного мочевого пузыря является ургентность. Она заключается в ощущении внезапного труднопреодолимого позыва на мочеиспускание, который трудно сдержать. Часто этот симптом также сопровождается учащенным мочеиспусканием, а также недержанием мочи.

Считают, что в основе гиперактивного мочевого пузыря лежит детрузорная гиперактивность. Это, в свою очередь, уже уродинамическое понятие. Оно заключается в непроизвольном сокращении детрузора во время фазы накопления мочи.

Основной механизм сокращения гладких мышц детрузора связывают с наличием мускариновых рецепторов, активация которых приводит к сокращению гладких миоцитов. Основную сократительную функцию выполняют М3 рецепторы, которые приводят к сокращению, но также определенную роль играют и М2 рецепторы. Они блокируют механизм расслабления гладких миоцитов, активированный ?3 адренорецепторами.

02:39

Сегодня говорят об участии других структур стенки мочевого пузыря, которые также могут приводить к возникновению тех или иных симптомов гиперактивного мочевого пузыря.

Уротелий. Видите на этом слайде: он содержит огромное количество различных рецепторов, которые реагируют на химические и физические раздражители. Также он может выделять ряд нейромедиаторов (ацетилхолин, оксид азота, АТФ), что влияет и модулирует активность гладких миоцитов детрузора, а также может приводить к активации периферических нервных волокон. Они, в свою очередь, могут приводить к возникновению того самого симптома ургентности.

Кроме этого, определенную роль отводят интерстициальным клеткам, расположенным в субуротелиальном пространстве. Они обладают определенными электрическими свойствами и содержат ряд рецепторов, активация которых может приводить к генерации электрического сигнала, его усилению и передаче на сенсорные волокна, что воспринимается центральной нервной системой как желание помочиться.

На этом слайде суммировано огромное количество лекарственных препаратов. Это данные Международной консультации по недержанию мочи. Они основаны на принципах доказательной медицины. Вы видите, что единственными препаратами, которые четко, с доказанной эффективностью в отношении симптомов мочевого пузыря, являются (единственный класс) – антимускариновые препараты.

Есть еще такие препараты, как «Оксибутинин» и «Пропиверин», обладающие смешанным действием. Их антимускариновый эффект сочетается с прямым спазмолитическим эффектом.

Еще один препарат с I А уровнем доказанности. Это «Десмопрессин», который относится к аналогам вазопрессина.

Все остальные группы препаратов, а именно – ?-блокаторы, ?-адреноагонисты, НПВС – пока еще не обзавелись достаточной доказательной базой, чтобы мы могли четко и смело их рекомендовать для лечения больных с симптомами гиперактивного мочевого пузыря.

05:17

Итак, на сегодняшний день в аптеках России мы можем приобрести следующие антимускариновые препараты.

Оксибутинин. Наверняка всем специалистам, которые занимаются проблемой гиперактивного мочевого пузыря, известный препарат. Он существует на рынке приблизительно с 1960-х годов прошлого века. Очень старый препарат. Используется в качестве средства сравнения для новых разработок. Но, забегая вперед, скажу, что это наиболее токсичный из всех существующих на рынке препаратов на сегодняшний день.

Троспия хлорид. Тоже достаточно старый препарат, но зарекомендовавший себя как высокоэффективный. Забегая вперед, скажу, что у него есть довольно много необычных, уникальных особенностей, которые позволяют выделить его среди всей группы антимускариновых средств.

Толтеродин. На сегодняшний день на российском рынке существует исключительно в виде дженерика.

Солифенацин. Новый препарат (относительно новый). Он тоже хорошо себя зарекомендовал. Мы ожидаем новых данных, касающихся эффективности этого препарата у разных пациентов, больных.

Несмотря на то, что М3 рецепторы являются основными в механизме сокращения мочевого пузыря, они находятся в меньшинстве по сравнению с М2 рецепторами в стенке детрузора. Приблизительно это составляет 2:3. Имеются данные, что такие состояния как сахарный диабет, неврологические заболевания, инфраренальная обструкция, а также возрастные изменения способствуют тому, что М2 рецепторы еще больше увеличиваются по сравнению с М3 рецепторами.

Что должен представлять из себя идеальный антимускариновый препарат? Во-первых, он должен обладать максимальной тропностью к М2 и М3 рецепторам. Должен обладать максимальной уроселективностью, то есть оказывать свой эффект исключительно на нижние мочевые пути, потому что всем известно: мускариновые рецепторы также располагаются и в других гладкомышечных органах, а также слюнных железах и головном мозге. Воздействие на них может вызывать ряд практически неприемлемых побочных эффектов.

Препарат должен не влиять на другие медикаментозные средства, дабы не изменять их фармакокинетику и фармакодинамику.

Наконец, препарат должен просто применяться. В идеальном случае – один раз в день, чтобы, как говорится, выпил и забыл.

08:35

Среди представленных на рынке препаратов относительно их тропности к мускариновым рецепторам, вы видите, что троспия хлорид (или спазмекс) обладает максимальной тропностью ко всем типам мускариновых рецепторов.

Если говорить непосредственно об М3 и М2 рецепторах, то все препараты можно разделить на три основные группы. Это равносильные препараты: с одинаковой тропностью к М2 и М3. Относительно селективные М3 препараты. Суперселективные М3 препараты.

Троспия хлорид, толтеродин относятся к относительно равносильным препаратам. Вы видите, что равносильная тропность – это когда их соотношение является единицей. У троспия хлорида она 1,3, у толтеродина 3,2.

Солифенацин, оксибутинин – это относительно селективные препараты.

Наконец, дарифенацин, который пока еще отсутствует на рынке (проходит фазу исследований), относится к суперселективным М3 рецепторам.

На сегодняшний день до сих не утихли споры о том, является ли М3 селективность преимуществом или наоборот недостатком, потому как прямых сравнительных исследований, к сожалению, пока не существует.

Следующий момент, по которому можно сравнивать антимускариновые препараты. Их химическая структура. Вы видите, что большинство их них, а можно сказать практически все за исключением троспия хлорида, являются производными амина и имеют три связи азота. В отличие от троспия хлорида, который имеет четыре связи и заряженный атом азота.

Такие физико-химические свойства препарата позволяют троспию хлориду, в отличие от других средств, практически не проникать в ЦНС. Более того, есть данные, что в барьерных клетках существует специальный гликопротеин. Это молекула, которая активно выводит троспия хлорид из ЦНС.

10:58.

Взгляните. На этом слайде показано: физико-химические свойства троспия хлорида приводят к тому, что он обладает крайне высокой гидрофильностью и низкой липофильностью. Соответственно, он не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Если препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, он обладает значительно лучшим профилем побочных эффектов. Особенно связанных с действием на ЦНС. Особенно это важно у детей, а также у пожилых пациентов, у которых имеется ряд сопутствующих заболеваний, отражающихся на функции головного мозга. К примеру, энцефалопатии, инсульты. Такие больные могут принимать большой ряд других препаратов, которые уже влияют на ЦНС.

Низкое проникновение через гематоэнцефалический барьер является определенным преимуществом троспия хлорида по сравнению с другими средствами.

Каким еще образом можно сравнить имеющиеся антимускариновые средства?

Вы видите на этой таблице, что троспия хлорид в отличие от оксибутинина, толтеродина, солифенацина практически не метаболизируется в печени. Он не имеет метаболитов с антихолинергическим эффектом, с которым, как правило, связывают большинство побочных эффектов. За счет этого он, естественно, не влияет никак на фармакокинетику других препаратов, которые пациенты могут принимать параллельно с антимускариновыми средствами.

Еще один интересный момент. Троспия хлорид, в отличие от других препаратов, в практически неизмененной форме выделяется почками с мочой. Это позволяет ему оказывать определенный местный эффект, что очень важно.

Считается, что ацетилхолин выделяется не только из нервных волокон, но также он выделяется и из уротелия в ответ на его растяжение. Он активирует мускариновые рецепторы, расположенные в уротелиальных клетках. Те выделяют аденозин-3 фосфорную кислоту. Она активирует адренергические рецепторы на сенсорных волокнах и вызывает ощущение ургентности.

Находясь в моче, троспия хлорид способен блокировать мускариновые рецепторы уротелия, нарушая таким образом один из компонентов, одно из звеньев патогенеза гиперактивного мочевого пузыря (по сравнению с другими средствами, которые не проникают в мочу, а действуют, находясь исключительно в сыворотке крови).

14:00

Известна высокая эффективность этих препаратов. В среднем, считается, что у 77% пациентов антимускариновые средства уменьшают имеющиеся симптомы. Я не буду повторять, приводить сравнительные таблицы. Покажу лишь данные 2009-го и 2010-го годов. Это данные исследования троспия хлорида, на которых хорошо видно, как использование препарата меняет структуру ургентности.

Если вначале лечения преобладает средняя и сильная ургентность, то в результате применения препарата больные отмечают либо легкую ургентность, либо она вообще исчезает.

На этом слайде представлены данные нашей кафедры. Мы использовали препарат у пациентов с различными видами гиперактивного мочевого пузыря. Это идиопатический активный мочевой пузырь и его сочетание с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Также, вы знаете, есть гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности. Это очень сложная категория больных с непонятным механизмом возникновения симптомов. Также у больных с нейрогенной детрузорной гиперктивностью в результате заболеваний позвоночника и болезни Паркинсона.

Препарат хорошо себя показал в виде уменьшения числа количества мочеиспусканий в сутки, увеличения объема мочеиспускания, что подтверждено уродинамическими данными в виде увеличения цистометрической емкости.

Тем не менее, я повторю, что во всех группах результаты оказались достоверными, за исключением гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности. Это, по-видимому, обусловлено тем, что симптомы связаны не с мускариновыми механизмами, а с какими-то иными: пуринергическими либо адренергическими.

Что очень важно?

Эффект троспия хлорида, по нашим данным, может сохраняться достаточно длительное время. На этом слайде показано, что в течение 2 лет те пациенты, которые остались под нашим наблюдением (17 пациентов из 47), сохранили хороший эффект в виде уменьшения числа мочеиспусканий и ургентных позывов. Он не только не уступал исходным данным, полученным через три месяца, но даже в ряде случаев его превосходил.

16:45

Еще одни любопытные данные. На сегодня троспия хлорид существует в аптеках в дозе 5 и 15 мг. В Европе он еще существует в дозе 30 мг. Наконец, с лета этого года она будет продаваться в наших аптеках. Пациенты смогут приобретать троспий в дозе 30 мг в одной таблетке.

Если вы взглянете на эти диаграммы, они отражают исследование-опрос более 3000 докторов. Это врачи общей практики, урологи и гинекологи (к сожалению, гинекологи не поместились на этом слайде). Вы видите, что большинство докторов общей практики предпочитают изначальную дозу 30 мг в сутки, тогда как специалисты-урологи уже более смелы в своем выборе и используют (четверть урологов использует) дозу 45 мг в сутки.

Чем хорош препарат? Препарат очень легко титруется. Его дозу можно как уменьшать, так и увеличивать в зависимости от желаемого эффекта и выраженности побочных проявлений. Если врачи общей практики использовали максимальную дозировку в основном 60 мг в сутки, то урологи абсолютно безболезненно увеличивают эту дозировку до 90 мг в сутки.

Есть научные исследования, которые подтверждают полную безопасность препарата в такой высокой дозировке.

Как правило, врачи общей практики предпочитают назначать препарат один или два раза в сутки, тогда как специалисты его назначают два или три раза в сутки.

В нижней части слайда, обратите внимание, очень интересные данные. Если препарат троспия хлорид назначить в разовой дозировке 45 мг, то уровень его концентрации практически такой же, как и у толтерадина пролонгированной формы. Это говорит о том, что препарат не нуждается в какой-то новой форме, которая бы позволяла ему медленно выделяться, чтобы снизить число побочных эффектов и избавить препарат от наличия пиковых концентраций и колебаний.

Несмотря на наличие определенного выбора и обилия препаратов, на мой взгляд, наиболее оптимальным с точки зрения лечения больных гиперактивным мочевым пузырем я считаю препарат троспия хлорид за счет его определенных свойств.

Не проникновение через гематоэнцефалический барьер, отсутствие центральных побочных эффектов, отсутствие метаболизма в печени и перекрестного взаимодействия с другими средствами, локального действия на уротелий, возможность гибкого подбора оптимальной дозировки от 15 до 90 мг в сутки.

Препарат начинает действовать достаточно быстро – от 3 до 7 дней. Если после недели нет эффекта, нет необходимости ждать и заставлять больного мучиться с имеющимися симптомами. Можно подбирать другие средства.

Наконец, фармакокинетика препарата позволяет применять его не только три раза в сутки, как рекомендуется, но можно использовать его 1 и 2 раза в сутки, что не влияет на его колебания в сывороточной концентрации и позволяет достичь хорошего клинического эффекта.

Спасибо.

20:45

Оксана Драпкина: Спасибо большое. Есть вопросы.

Максим Школьников: Итак, вопрос.

Каковы первые симптомы гиперактивного мочевого пузыря у женщин? С какими заболеваниями проводить дифференциальный диагноз?

Очень хороший вопрос. Я бы не делил вопросы на первые и вторые. Есть единственный основной симптом – это ургентность (возникновение внезапного сильного позыва, который человек не может терпеть).

Безусловно, этот симптом может возникать и при других очевидных урологических заболеваниях: камень мочевого пузыря, цистит, аденома предстательной железы. Когда вы исключите все эти очевидные урологические заболевания и не найдете никакой причины, которая могла бы объяснять наличие этих симптомов, именно такому пациенту можно поставить диагноз «гиперактивный мочевой пузырь».

Второй вопрос.

Как долго пациенты с гиперактивным пузырем вынуждены принимать антимускариновые препараты?

Тоже вопрос актуальный, поскольку мы вынуждены говорить о том, что препараты действуют, пока их принимаешь. Как только пациенты перестают принимать антимускариновые средства, к сожалению, симптомы, как правило, возвращаются.

Международные рекомендации советуют продлевать курс лечения порядка трех месяцев. В дальнейшем пациент может прекратить прием и оценить свои симптомы. Если симптомы не возвращаются, замечательно. Мы помогли, мы вылечили. Если симптомы возвращаются, к сожалению, пациенты опять вынуждены принимать эти препараты.

22:29

Оксана Драпкина: У вас еще есть очень интересный вопрос. Можно я его прочитаю, чтобы люди слышали?

Максим Школьников: Конечно.

Оксана Драпкина: Эквивалентны ли по своей сути понятия «синдром гиперактивного мочевого пузыря» и «синдром раздраженной кишки»?

Максим Школьников: Тоже хороший вопрос. Я считаю, что эти состояния действительно эквивалентны: и там и здесь пациенты вынуждены часто посещать туалет. В одном случае, чтобы помочиться. В другом случае – чтобы опорожнить прямую кишку. Уже с этой точки зрения они эквивалентны.

Но даже если рассматривать патогенетические механизмы, то, на мой взгляд, здесь тоже все схоже, потому что гиперактивный мочевой пузырь можно так же назвать раздраженным мочевым пузырем, притом, что мы не имеем никаких видимых очевидных причин, которые могли бы приводить к этому состоянию. Так же, как и при СРК.

Валентин Фадеев: В ветеринарной практике в силу определенного строения, скажем так, совмещенного у ряда животных (у птиц, по-моему) это было бы нечто единое патогенетически.

Оксана Драпкина: Интересная идея!

Валентин Фадеев: Использовать у животных? У собак, чтобы реже с ними ходить гулять!

Оксана Драпкина: Максим Евгеньевич, все, о чем вы нам сегодня рассказываете. Видите, как полезно нам общаться! Вся Россия нас сейчас смотрит. Я думаю, разные тематики, которые мы сегодня обсуждаем, порождают разные вопросы. До этого был синдром раздраженной кишки. Сейчас синдром гиперактивного мочевого пузыря. Эти вопросы сами рождаются. Это сила внутренних болезней!

internist.ru

Биология и медицина

Прототипом антимускариновых препаратов являются алкалоиды беладонны , такие как атропин , скополамин и гиосциамин . Диффузный холинергический антагонизм и короткий период полувыведения обеспечили развитие синтетических антимускариновых препаратов с более специфическим сходством к различным подтипам рецепторов, минимальными побочными эффектами и продолжительным действием. Антимускариновые препараты, используемые в ветеринарной медицине, приведены в табл. 1(cat23) .

Пропантелин ( про-бантин , Roberts) является широко распространенным синтетическим четвертичным аммонийным соединением, который используют для расслабления мочевого пузыря. По силе он сходен с атропином. Этот препарат увеличивает вместимость мочевого пузыря и подавляет рефлекс опорожнения у здоровых людей, что приводит к увеличению объема мочи до первого сокращения, тем самым повышая общую вместимость мочевого пузыря и уменьшая амплитуду непроизвольных сокращений у людей с неврологической дисфункцией мочевого пузыря. В ветеринарной медицине пропантелин рекомендуют для лечения недержания побуждения, которое характеризуется неприемлемым мочеиспусканием, поллакиурией и недержанием мочи у собак. В одном исследовании пропантелин назначали (7,5 мг перорально каждые 8 часов) колли с несостоятельностью уретры и идиопатической нестабильностью мышцы-сжимателя, для другой собаки этот препарат был эффективен только частично. Рекомендуемой начальной дозой для собак является 7,5-15 мг перорально каждые 12 часов, иногда требуется общая доза 30 мг каждые 8 часов.

Пропантелина бромид также рекомендуется для симптоматического лечения необструктивного заболевания мочевыводящих путей у кошек. В одном небольшом исследовании было, однако, отмечено, что пропантелин (7,5 мг на кошку 1 раз п/о) не ускорил снижения клинических симптомов по сравнению с плацебо. У кошек пропантелин (5-7,5 мг на кошку п/о) оказывает продолжительное действие, и дополнительные дозы могут не потребоваться еще 2-3 дня.

Оксибутинина хлорид ( дитропан , ALZA Corporation) и дицикломина гидрохлорид ( бентил или бентилол , Marion Merrell Dow) являются антимускариновыми и спазмолитическими веществами, структурно сходными с пропантелином. У этих препаратов меньшая антимускариновая активность, чем у атропина и пропантелина, но они обладают сходным с папаверином расслабляющим действием на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного и мочеполового тракта. Оксибутинин также обладает местным обезболивающим и антигистаминным действием на мочевыводящие пути, и его действие похоже на действие пропантелина у людей. Внутрипузырное введение оказалось очень эффективным для собак и людей с непереносимостью перорального назначения препарата. Этот путь введения связан с минимальными побочными эффектами, но вряд ли его можно применять в обычной ветеринарной практике. Оксибутинин продолжительного действия ( дитропан XL , ALZA Corporation) и более урологически селективный антагонист мускариновых рецепторов - толтеридина тартрат ( денрол , Pharmacia and Upjohn) недавно были введены в гуманной медицине.

Оксибутинин (0,5 мг перорально каждые 12 часов) приводит к устранению недержания мочи, связанного с нестабильностью сжимателя, обусловленной лейкемией кошек . Увеличение порогового объема и давления было зафиксировано с помощью цистометрии. Устранение недержания мочи и улучшение уродинамических параметров также было зафиксировано у двух собак с идиопатической нестабильностью сжимателя. У одной собаки, которую прежде лечили пропантелином , наблюдалось только частичное исчезновение недержания. Автор считает оксибутинин эффективным для лечения зафиксированной и предполагаемой нестабильности сжимателя, рефрактерного недержания мочи, для молодых собак с мочеполовыми нарушениями и компромиссной вместимостью мочевого пузыря.

Оксибутинин продают в таблетках по 5 мг и в виде сиропа с концентрацией 1 мг/мл. Для кошек и собак эффективна общая дозировка 0,5-1,0 мг перорально каждые 8-12 часов, для средних и крупных собак нужна дозировка 1,25-3,75 мг/собаку перорально каждые 8-12 часов. Для молодых животных интервалы между применениеми должны быть больше. Высокие дозы, которые рекомендуют, повсеместно, не требуются и могут быть даже опасны.

Имипрамин ( тофранил , Geigy) является трициклическим антидепрессантом с разнообразным действием на мочевыводящие пути. Трициклические антидепрессанты обладают антихолинергическим, антигистаминным и адренергическим действием, а также расслабляющим мышцы, седативным и обезболивающим свойствами. Антихолинергическое и небольшое стимулирующее действие на альфа- и бета-адренергические рецепторы облегчает накопление мочи. На сжиматель они оказывают прямое и сильное ингибирующее действие, которое может быть обусловлено антагонизмом к ионам кальция, блокадой норэпинефрина и местным обезболиванием. Трициклические антидепрессанты рекомендуют для лечения женщин с недержанием побуждения и стрессовым недержанием мочи . Имипрамин также используют для лечения детей с функциональным энурезом и некоторых пациентов с фиброзным и плохо растяжимым мочевым пузырем. Иногда этот препарат используют для лечения недержания мочи у собак. Рекомендуемая доза - 5-20 мг/собаку перорально каждые 12 часов и 2,5-5 мг/кошку перорально каждые 12 часов. Хотя клинический опыт использования имипрамина не зафиксирован, пробное лечение назначают, когда другие препараты оказываются неэффективными.

В законченном автором исследовании оксибутинин (2,5 мг перорально каждые 8 часов), дицикломин (10 мг перорально каждые 8 часов) и имипрамин (10 мг перорально каждые 8 часов) назначали 12 здоровым собакам породы бигль (весом от 9 до 12 кг). Сравнивали цистометрические параметры и профиль уретрального давления до и после лечения различными препаратами. При цистометрии солевым раствором значения порогового объема и отношение порогового объема к весу тела после применения дицикломина были слегка выше, чем до лечения и после применения оксибутинина и имипрамина (значение порогового объема и отношение порогового объема к весу тела в первом случае - 5,3 и 5,4 мл/кг, во втором случае и перед лечением - 4,2 и 3,7 мл/кг). Подобным образом сход фазы наполнения (измерение растяжимости и эластичности мочевого пузыря) был меньше после назначения дицикломина (31,1 см и относительное значение 22,5 см Н20/дл после дицикломина, и 53,9 и 54,9 см Н2О/дл до лечения). Сравнимый, но более сглаженный эффект наблюдался при цистометрии углекислым газом. При изучениях дозировки не было отмечено значительных расхождений в цистометрических параметрах после лечения оксибутинином и имипрамином и до лечения. Максимальные значения давления уретрального закрытия после лечения оксибутинином и имипрамином сук породы бигль были слегка ниже, чем у кобелей. Не было отмечено никакой значительной реакции уретры после назначения дицикломина. Расхождения этих параметров внутри контрольных групп не позволили оценить значение этих результатов, однако цистометрический метод слишком грубый инструмент, чтобы оценить нюансы действия антимускариновых препаратов на здоровых собак. Более явные результаты можно ожидать при использовании этих препаратов для больных собак. Имеет смысл продолжать дальнейшие исследования действия дицикломина, тем более, что его стоимость в 2-4 раза ниже оксибутинина.

Эмепрониума бромид ( цетиприн , Kabi-Vitrum) является антихолинергическим препаратом, действующим на ганглионные и эффекторные клетки. Этот препарат не продают в Северной Америке, но его можно найти в Европе. Данный препарат назначали 21 суке с недержанием мочи, которое не поддавалось повторной гормональной терапии. Только у 6 из 21 собаки наблюдалось явное улучшение, у 3 собак улучшение было временным. Улучшение также наблюдалось у 2 собак с нестабильностью сжимателя и у одной собаки с подозрением на недержание мочи.

Флавоксат ( уриспар , SmithKline Beecham) является другим релаксантом гладкой мускулатуры с некоторым местным обезболивающим действием, похожим на действие оксибутинина и дицикломина. Флавоксат менее эффективен, чем другие мышечные релаксанты мочевыводящих путей, но он имеет слабое антимускариновое действие. Этот препарат используют в основном для снятия болезненности и дизурии при заболеваниях мочевыводящих путей.

Ссылки:

medbiol.ru

Место фезотеродина среди антимускариновых препаратов (по материалам выступления John Heesakkers)

8–10 ноября 2018 г. в Екатеринбурге состоялись XVIII конгресс Российского общества урологов и Российско-Китайский форум по урологии, в рамках которых 9 ноября 2018 г. выступил John Heesakkers, возглавляющий подразделение функциональной урологии и нейрохирургии отделения урологии Университета Радбуда Неймегена (Нидерланды), с докладом «Фезотеродин в лечении гиперактивного мочевого пузыря. Сравнение с другими антимускариновыми препаратами».

Для цитирования: Место фезотеродина среди антимускариновых препаратов (по материалам выступления John Heesakkers) // РМЖ. Медицинское обозрение. 2018. №12. С. 42-44

On November 8–10, 2018, the 18th Congress of the Russian Urology Association and the Russian-Chinese Forum on Urology were held in Yekaterinburg, during which John Heesakkers, Head of the Section of Functional Urology and Neurosurgery of the Department of Urology of the Radboud Universiteit Nijmegen (Netherlands), gave a report “Fesoterodine in the treatment of overactive bladder. Comparison with other antimuscarinic drugs” on November 9, 2018.

Представлен доклад John Heesakkers, посвященный роли фезотеродина в лечении гиперактивного мочевого пузыря и сравнению его с другими антимускариновыми препаратами.

    Синдром гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) характеризуется эпизодами неожиданного, непреодолимого (императивного) позыва к мочеиспусканию, вплоть до ургентного недержания мочи, и обычно сопровождается увеличением частоты мочеиспусканий и никтурией (при отсутствии инфекции или других объективных причин) [1–3]. Распространенность данной патологии в 2008 г. составляла 10,7% [4]. В 2018 г. в мире было зафиксировано 546 млн человек, страдающих ГАМП, что составило 20,1%. В исследованиях показана более высокая частота встречаемости ГАМП в азиатских странах (рис. 1).

    Причины ГАМП крайне разнообразны. В связи с одинаково высокой частотой встречаемости у лиц различных возрастов повышенного внимания врачей в отношении дифференциальной диагностики ГАМП требуют определенные группы пациентов:     женщины со стрессовым недержанием мочи;     мужчины с симптомами нижних мочевых путей;     неврологические пациенты;     пожилые люди с сопутствующими заболеваниями, полипрагмазией и физическими     ограничениями [5].     Поскольку проблема нарушенного мочеиспускания при ГАМП находится на стыке нескольких областей медицины, понимание патофизиологии этого синдрома способствует эффективному лечению. Основой медикаментозного лечения ГАМП является сегодня применение антимускариновых препаратов, эффективность которых подтверждается многочисленными клиническими исследованиями.

    Новым антагонистом мускариновых рецепторов для лечения синдрома ГАМП является фезотеродин (Товиаз®, Pfizer). Фезотеродин ингибирует как М3-рецепторы, посредством которых осуществляется передача импульса на сокращение детрузора, так и М2-рецепторы, воздействие на которые препятствует расслаблению гладкой мускулатуры мочевого пузыря [6].

    При этом фезотеродин воздействует на М3-холинорецепторы других органов (слюнных желез и т. д.) значительно слабее, что определяет селективность действия именно в отношении мочевого пузыря и минимизирует нежелательные эффекты от применения М-холиноблокаторов: сухость во рту, запоры, головную боль и нарушения зрения.     Фезотеродин эффективно снижает симптомы ГАМП. Результаты клинических исследований действия фезотеродина на основные симптомы ГАМП представлены в таблице 1.

    Фезотеродин (Товиаз®) относится к препаратам, которые не оказывают существенного негативного влияния на когнитивные функции благодаря низкой способности проникать через гематоэнцефалический барьер [11, 12]. В исследовании G.G. Kay (2012) показано, что фезотеродин демонстрирует высокий профиль безопасности в отношении когнитивной функции у пожилых пациентов [12]. В другом, 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании C.E. DuBeau et. al., включавшем 562 пациента (средний возраст 75 лет, 50,4% в возрасте 75 лет и более) с ГАМП, показано, что у принимавших фезотеродин наблюдалось значительное улучшение показателей ургентного недержания мочи в течение 24 ч (-2,84 против -2,20, p=0,002), а также не было отмечено снижения когнитивной функции по шкале MMSE (Mini-Mental State Examination, Краткая шкала оценки психического статуса) [10].     Фезотеродин выпускается в форме таблеток с пролонгированным высвобождением активного вещества [13]. По сравнению с лекарственными формами с немедленным высвобождением фезотеродин дольше обеспечивает эффективную концентрацию в плазме крови и снижает риск нежелательных явлений, развивающихся при быстром высвобождении активного вещества (рис. 2).

    Фезотеродин гидролизуется до активного компонента 5HMT эстеразами крови. Отсутствие пресистемного печеночного метаболизма делает фезотеродин стабильным и предсказуемым лекарственным препаратом. Рекомендуемая стартовая доза фезотеродина составляет 4 мг/сут однократно и может быть увеличена до 8 мг/сут.     Действие фезотеродина широко исследовано у пожилых пациентов с коморбидностью и полипрагмазией. Полипрагмазия в пожилом возрасте опасна из-за непредсказуемых изменений фармакокинетики и фармакодинамики при лекарственном взаимодействии. Многие страны и профессиональные сообщества стали разрабатывать стратегии для более безопасного назначения лекарств у пожилых пациентов. Система FORTA (Fit fOR The Aged) была впервые предложена в 2008 г. в Германии и в настоящее время объединяет специалистов из разных стран. Она определяет четкие критерии лекарственной терапии с учетом возраста. Рекомендации FORTA основываются на принципах доказательной медицины и данных реальной практики. Целью рекомендаций FORTA является индивидуализация лечения на основании клинической характеристики пациента, с учетом, в частности, возможных ошибок при использовании, пропусков приема наиболее часто назначаемых пожилым пациентам лекарственных препаратов.     Все препараты были разделены на несколько классов (классификация FORTA) в зависимости от того, насколько они подходят для применения у пожилых людей [15, 16]:

    Класс A (A-bsolutely) — обязательный (рекомендуемый) препарат с четко выраженным преимуществом соотношения эффективности и безопасности, доказанным у пожилых пациентов при данном показании.

Класс B (B-eneficial) — препараты с доказанной или очевидной эффективностью у пожилых людей, но имеющие некоторые ограничения по эффективности или безопасности.

    Класс C (C-areful) — препараты с сомнительным профилем эффективности и безопасности, которых следует избегать или исключать их из листа назначения при наличии слишком большого числа лекарств из-за отсутствия преимуществ или возможных побочных эффектов; рекомендовано рассмотреть альтернативу.

    Класс D (D-on’t) — препараты, назначения которых следует избегать у пожилых пациентов; рекомендовано рассмотреть альтернативу.     Используя структурированный всесторонний поиск литературы и метод Дельфи (Delphi), междисциплинарная группа экспертов оценила возможность применения лекарственных препаратов, зарегистрированных для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей. В итоге фезотеродин отнесен к классу B (полезен) по классификации FORTA и признан единственным лекарственным препаратом, рекомендованным для терапии ГАМП у пожилых людей (рис. 3).

    Применение данных рекомендаций позволит в значительной мере снизить число угрожающих здоровью и жизни побочных явлений, которые усугубляются при приеме других лекарственных препаратов, и с достаточной эффективностью применять фезотеродин (Товиаз®) для симптоматической терапии синдрома ГАМП(частого мочеиспускания, императивных позывов к мочеиспусканию, императивного недержания мочи) у пожилых пациентов.

Литература

1. Abrams P. The standartisation of terminology of lower urinary tract function // Neurourol. and Urodyn. 2002. Vol. 21. P.167–178.2. Haylen B.T., de Ridder D., Freeman R.M. et al. An International Urogynecological Association (IUGA) / International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for female pelvic floor dysfunction // Neurourol. Urodyn. 2010. Vol. 29. P.4–20.3. Drake M.J. Do we need a new definition of the overactive bladder syndrome? ICI-RS 2013 // Neurourology and Urodynamics, 2014. Vol. 33. P.622.4. Irwin D.E., Kopp Z.S., Agatep B. et al. Worldwide prevalence estimates of lower urinary tract symptoms, overactive bladder, urinary incontinence and bladder outlet obstruction // BJU Int. 2011. Vol. 108(7). P.1132–1138.5. Brown J.S., McGhan W.F., Chokroverty S. Comorbidities associated with overactive bladder // Am J. Manag. Care. 2000. Vol. 6(Suppl. 11). P.S574–S579.6. Cardozo L., Khullar V., Wang J.T. et al. Fesoterodine in patients with overactive bladder syndrome: can the severity of baseline urgency urinary incontinence predict dosing requirement? // BJU Int. 2010. Vol. 106(6). P.816–821.7. Chapple C., van Kerrebroeck P., Tubaro A. et al. Clinical efficacy, safety, and tolerability of once-daily fesoterodine in subjects with overactive bladder // Eur Urol. 2007. Vol. 52. P. 1204–1212.8. Chapple C., Schneider T., Haab F. et al. Superiority of fesoterodine 8 mg vs 4 mg in reducing urgency urinary incontinence episodes in patients with overactive bladder: results of the randomised, double-blind, placebo-controlled EIGHT trial // BJU Int. 2014. Vol. 114. P.418–426.9. Kaplan S.A., Schneider T., Foote J.E. et al. Superior efficacy of fesoterodine over tolterodine extended release with rapid onset: a prospective, head-to-head, placebo-controlled trial // BJU Int. 2011. Vol. 107. P.1432–1440.10. DuBeau C.E., Kraus S.R., Griebling T.L. et al. Effectof fesoterodine in vulnerable elderly subjects with urgency incontinence: a doube-blind, placebo controlled trial // J. Urol. 2014. Vol. 191. P.395–404.11. Kerdraon J., Robain G., Jeandel C. et al. Impact on cognitive function of anticholinergic drugs used for the treatment of overactive bladder in the elderly // Progrès en urologie. 2014. Vol. 24. P.672–681.12. Kay G.G., Maruff P., Scholfield D. et al. Evaluation of cognitive function in healthy older subjects treated with fesoterodine // Postgrad Med. 2012. Vol. 124(3). P.7–15.13. Инструкция к препарату Товиаз РУ № ЛП-002016.14. Chapple C., Matthias O., Kaplan S.A., Scholfield D. et al. Fesoterodine clinical efficacy and safety for the treatment of overactive bladder in relation to patient profiles: a systematic review // Current Medical Research and Opinion. 2015. Vol. 31(6). P.1201–1243.15. Wehling M. Multimorbidity and polypharmacy: how to reduce the harmful drug load and yet add needed drugs in the elderly? Proposal of a new drug classification: fit for the aged // J. Am Geriatr. Soc. 2009. Vol. 57. P.560–561.

16. Oelke M., Becher K., Castro-Diaz D. et al. Appropriateness of oral drugs for long-term treatment of lower urinary tract symptoms in older persons: results of a systematic literature review and international consensus validation process (LUTS-FORTA 2014) // Age Aging. 2015. Vol. 44(5). P.745–755.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Предыдущая статья

Следующая статья

www.rmj.ru

Использование антихолинергических препаратов при заболеваниях мочевыводящих путей

Антихолинергические препараты иногда используют при лечении нарушений мочевыводящих путей, связанных с частым мочеотделением, внезапным мочеотделением, недержанием мочи и болями. Эти рекомендации дают на основании холинергического действия на сократимость мочевого пузыря. Если уменьшить чрезмерную сократимость мочевого пузыря, можно ожидать нормального накопления и удержания мочи. В данной статье суммирована информация по холинергической фармакологии, а также показания, действие, побочные эффекты и сведения по ветеринарному использованию антихолинергических препаратов.

Нейрофизиология

По своему действию антихолинергические препараты конкурируют с ацетилхолином в преганглиях нервных окончаний мозгового вещества надпочечников и в симпатических и парасимпатических вегетативных ганглиях (никотиновых рецепторах), а также там, где постганглии нервных волокон парасимпатической вегетативной нервной системы (мускариновые рецепторы) иннервируют окончания. Ацетилхолин также является главным нейротрансмиттером в соматических нейромышечных соединениях и в некоторых частях центральной нервной системы (никотиновых рецепторах). В обычных дозах антихолинергические препараты действуют главным образом как конкурентные ингибиторы мускариновых рецепторов, и их чаще называют антимускариновыми препаратами (рис. 1). Таким образом, их основное действие направлено на клетки-эффекторы парасимпатической нервной системы, но может наблюдаться и дополнительное физиологическое действие из-за их влияния на холинергическую передачу по всему организму.

Рис. 1. Схема парасимпатической иннервации мочевого пузыря и области действия антимускариноных и спазмолитических препаратов

В мочевыводящих путях парасимпатические импульсы передаются через половой нерв в ганглий стенки мочевого пузыря и в мускариновые рецепторы в гладкой мышце-сжимателе (рис. 1). Во время нормального накопления мочи парасимпатический сигнал подавляется, благодаря чему мочевой пузырь медленно наполняется. Минимальные изменения внутрипузырного давления или колебания сенсорной активности развиваются до достижения порогового объема. В это время может произойти сознательное опорожнение мочевого пузыря или оно будет подавлено до подходящего момента. Для эффективного накопления мочи необходимы целостный контроль центральной нервной системы, адекватная растяжимость и аккомодация мышцы-сжимателя и адекватное сопротивление началу опорожнения. Антимускариновые препараты, многие из которых обладают спазмолитическим и обезболивающим действием, применяются для облегчения накопления мочи, потому что они действуют путем блокирования сокращающих реакций на действие ацетилхолина и облегчают расслабление мышцы-сжимателя.

Показания

Показаниями для назначения антимускариновых препаратов являются непроизвольные сокращения мыщцы-сжимателя, при которых рефлексы данной мышцы запускаются малым объемом мочи в мочевом пузыре или давлением. Причинами гиперсократимости мочевого пузыря могут быть невропатические нарушения (гиперрефлексия мыщцы-сжимателя), воспалительные или раздражающие нарушения (сенсорная гиперрефлексия) и идиопатические нарушения (нестабильность мыщцы-сжимателя). При гиперактивном сжимателе непроизвольные сокращения не могут подавляться, что приводит к ощущению позыва и просачиванию небольшого количества мочи. С клинической точки зрения гиперсократимость мочевого пузыря проявляется в недержании мочи и поллакиурии. Недержание мочи может быть сходно с остаточным перемежающимся недержанием, наблюдаемым при уретральной дисфункции или связанным с изменением положения тела (вставанием, ходьбой или прыжками). Часто очень трудно определить, было ли опорожнение мочевого пузыря сознательным или непроизвольным. Нестабильность сжимателя или пороговый объем можно зафиксировать при помощи цистометрии, когда внутрипузырное давление измеряется во время наполнения мочевого пузыря. Синдром снижения накопительной функции мочевого пузыря, при котором снижены вместимость и аккомодация мочевого пузыря, но не зафиксированы непроизвольные сокращения, также может быть отдельным клиническим случаем, приводящим к перемежающемуся недержанию мочи.

Антимускариновые и спазмолитические препараты также используют для симптоматического облегчения болезненных и раздражающих состояний мочевого пузыря, включая инфекцию мочевыводящих путей, неоплазию мочевыводящих путей, фиброз мочевого пузыря и идиопатическое заболевание мочевыводящих путей у кошек. При большинстве этих заболеваний главное значение имеет лечение основного нарушения, а антимускариновые препараты имеют минимальную эффективность.

Антимускариновые препараты

Прототипом антимускариновых препаратов являются алкалоиды беладонны, такие как атропин, скополамин и гиосциамин. Диффузный холинергический антагонизм и короткий период полувыведения обеспечили развитие синтетических антимускариновых препаратов с более специфическим сходством к различным подтипам рецепторов, минимальными побочными эффектами и продолжительным действием. Антимускариновые препараты, используемые в ветеринарной медицине, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы и режимы применения антимускариновых препаратов Основное название Торговая марка Основное действие Рекомендуемая дозировка Комментарии
Пропантелин Про-Бантин Анти мускари новое Собаки: 7,5-30 мг п/о каждые 8-24 часа; 0,25-0,5 мг/кг п/о каждые 8 часов Кошки: 5-7,5 мг п/о каждые 24-72 часа Пероральная абсорбция различна, окончательная доза строго индивидуальна
Оксибутинин Дитропан Спазмолитическое, антимускариновое, местное

обезболивающее

Собаки: 0,2 мг/кг п/о каждые 8-12 часов; 1,25-3,75 мг п/о каждые 12 часов для большинства собак Кошки: 0,5-1,0 мг п/о каждые 8-12 часов
Дицикломин Бентил или Бентилол Спазмолитическое, антимускариновое Собаки: 10 мг п/о каждые 6-8 часов
Имипрамин Тофранил Антимускариновое, адренергический агонист, мышечный релаксант Собаки: 5-15 мг п/о каждые 12 часов Кошки: 2,5-5 мг п/о каждые 12 часов Возможны тремор и седативный эффект
Флавоксат Уриспар Мышечный релаксант Собаки и кошки: 100-200 мг п/о каждые 6-8 часов

Пропантелин (Про-Бантин, Roberts) является широко распространенным синтетическим четвертичным аммонийным соединением, который используют для расслабления мочевого пузыря. По силе он сходен с атропином. Этот препарат увеличивает вместимость мочевого пузыря и подавляет рефлекс опорожнения у здоровых людей, что приводит к увеличению объема мочи до первого сокращения, тем самым повышая общую вместимость мочевого пузыря и уменьшая амплитуду непроизвольных сокращений у людей с неврологической дисфункцией мочевого пузыря. В ветеринарной медицине пропантелин рекомендуют для лечения недержания побуждения, которое характеризуется неприемлемым мочеиспусканием, поллакиурией и недержанием мочи у собак. В одном исследовании пропантелин назначали (7,5 мг перорально каждые 8 часов) колли с несостоятельностью уретры и идиопатической нестабильностью мышцы-сжимателя, для другой собаки этот препарат был эффективен только частично (LappinandBarsanti, 1987). Рекомендуемой начальной дозой для собак является 7,515 мг перорально каждые 12 часов, иногда требуется общая доза 30 мг каждые 8 часов.

Пропантелина бромид также рекомендуется для симптоматического лечения необструктивного заболевания мочевыводящих путей у кошек. В одном небольшом исследовании было, однако, отмечено, что пропантелин (7,5 мг на кошку 1 раз п/о) не ускорил снижения клинических симптомов по сравнению с плацебо (Barsantietal., 1982). У кошек пропантелин (5-7,5 мг на кошку п/о) оказывает продолжительное действие, и дополнительные дозы могут не потребоваться еще 2-3 дня.

Оксибутинина хлорид (Дитропан, ALZACorporation) и дицикломина гидрохлорид (Бентил или Бентилол, MarionMerrellDow) являются антимускариновыми и спазмолитическими веществами, структурно сходными с пропантелином. У этих препаратов меньшая антимускариновая активность, чем у атропина и пропантелина, но они обладают сходным с папаверином расслабляющим действием на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного и мочеполового тракта. Оксибутинин также обладает местным обезболивающим и антигистаминным действием на мочевыводящие пути, и его действие похоже на действие пропантелина у людей. Внутрипузырное введение оказалось очень эффективным для собак и людей с непереносимостью перорального назначения препарата.

Этот путь введения связан с минимальными побочными эффектами, но вряд ли его можно применять в обычной ветеринарной практике. Оксибутинин продолжительного действия (Дитропан XL, ALZACorporation) и более урологически селективный антагонист мускариновых рецепторов — толтеридина тартрат (Денрол, Pharmaciaand. Upjohn) недавно были введены в гуманной медицине.

Оксибутинин (0,5 мг перорально каждые 12 часов) приводит к устранению недержания мочи, связанного с нестабильностью сжимателя, обусловленной лейкемией кошек. Увеличение порогового объема и давления было зафиксировано с помощью цистометрии (LappinandBarsanti, 1987). Устранение недержания мочи и улучшение уродинамических параметров также было зафиксировано у двух собак с идиопатической нестабильностью сжимателя. У одной собаки, которую прежде лечили пропантелином, наблюдалось только частичное исчезновение недержания (LappinandBarsanti, 1987). Автор считает оксибутинин эффективным для лечения зафиксированной и предполагаемой нестабильности сжимателя, рефрактерного недержания мочи, для молодых собак с мочеполовыми нарушениями и компромиссной вместимостью мочевого пузыря. Оксибутинин продают в таблетках по 5 мг и в виде сиропа с концентрацией 1 мг/мл. Для кошек и собак эффективна общая дозировка 0,5-1,0 мг перорально каждые 8-12 часов, для средних и крупных собак нужна дозировка 1,25-3,75 мг/собаку перорально каждые 8-12 часов. Для молодых животных интервалы между применениеми должны быть больше. Высокие дозы, которые рекомендуют, повсеместно, не требуются и могут быть даже опасны.

Имипрамин (Тофранил, Geigy) является трициклическим антидепрессантом с разнообразным действием на мочевыводящие пути. Трициклические антидепрессанты обладают антихолинергическим, антигистаминным и адренергическим действием, а также расслабляющим мышцы, седативным и обезболивающим свойствами. Антихолинергическое и небольшое стимулирующее действие на альфа- и бета-адренергические рецепторы облегчает на-копление мочи. На сжиматель они оказывают прямое и сильное ингибирующее действие, которое может быть обусловлено антагонизмом к ионам кальция, блокадой норэпинефрина и местным обезболиванием. Трициклические антидепрессанты рекомендуют для лечения женщин с недержанием побуждения и стрессовым недержанием мочи. Имипрамин также используют для лечения детей с функциональным энурезом и некоторых пациентов с фиброзным и плохо растяжимым мочевым пузырем. Иногда этот препарат используют для лечения недержания мочи у собак. Рекомендуемая доза — 5-20 мг/собаку перорально каждые 12 часов и 2,5-5 мг/кошку перорально каждые 12 часов. Хотя клинический опыт использования имипрамина не зафиксирован, пробное лечение назначают, когда другие препараты оказываются неэффективными.

В законченном автором исследовании оксибутинин (2,5 мг перорально каждые 8 часов), дицикломин (10 мг перорально каждые 8 часов) и имипрамин (10 мг перорально каждые 8 часов) назначали 12 здоровым собакам породы бигль (весом от 9 до 12 кг). Сравнивали цистометрические параметры и профиль уретрального давления до и после лечения различными препаратами. При цистометрии солевым раствором значения порогового объема и отношение порогового объема к весу тела после применения дицикломина были слегка выше, чем до лечения и после применения оксибутинина и имипрамина (значение порогового объема и отношение порогового объема к весу тела в первом случае — 5,3 и 5,4 мл/кг, во втором случае и перед лечением — 4,2 и 3,7 мл/кг). Подобным образом сход фазы наполнения (измерение растяжимости и эластичности мочевого пузыря) был меньше после назначения дицикломина (31,1 см и относительное значение 22,5 см НгО/дл после дицикломина, и 53,9 и 54,9 см НгО/дл до лечения). Сравнимый, но более сглаженный эффект наблюдался при цистометрии углекислым газом. При изучениях дозировки не было отмечено значительных расхождений в цистометрических параметрах после лечения оксибутинином и имипрамином и до лечения. Максимальные значения давления уретрального закрытия после лечения оксибутинином и имипрамином сук породы бигль были слегка ниже, чем у кобелей. Не было отмечено никакой значительной реакции уретры после назначения дицикломина. Расхождения этих параметров внутри контрольных групп не позволили оценить значение этих результатов, однако цистометрический метод слишком грубый инструмент, чтобы оценить нюансы действия антимускариновых препаратов на здоровых собак. Более явные результаты можно ожидать при использовании этих препаратов для больных собак. Имеет смысл продолжать дальнейшие исследования действия дицикломина, тем более, что его стоимость в 2-4 раза ниже оксибутинина.

Эмепрониума бромид (Цетиприн, Kabi-Vitrum) является антихолинергическим препаратом, действующим на ганглионные и эффекторные клетки. Этот препарат не продают в Северной Америке, но его можно найти в Европе. Данный препарат назначали 21 суке с недержанием мочи, которое не поддавалось повторной гормональной терапии. Только у 6 из 21 собаки наблюдалось явное улучшение, у 3 собак улучшение было временным. Улучшение также наблюдалось у 2 собак с нестабильностью сжимателя и у одной собаки с подозрением на недержание мочи (Holt, 198А).

Флавоксат (Уриспар, SmithKlineBeecham) является другим релаксантом гладкой мускулатуры с некоторым местным обезболивающим действием, похожим на действие оксибутинина и дицикломина. Флавоксат менее эффективен, чем другие мышечные релаксанты мочевыводящих путей, но он имеет слабое антимускариновое действие. Этот препарат используют в основном для снятия болезненности и дизурии при заболеваниях мочевыводящих путей.

Побочные эффекты антимускариновых препаратов

Потенциальными побочными эффектами антихолинергических препаратов являются седация, илеус, рвота, констипация и задержка мочи. У людей неблагоприятными осложнениями после приема антихолинергических препаратов являются сухость слизистых оболочек ротовой полости и конъюнктивы глаз, тахикардия, также наблюдаются обострения глаукомы. У собак и кошек самым распространенным побочным эффектом применения антихолинергических препаратов является рвота, которая уменьшается при снижении дозы и частоты назначения. У некоторых кошек после перорального введения антихолинергических препаратов наблюдается сильное слюнотечение, которое можно минимизировать, давая препараты в капсулах. При изучении автором действия оксибутинина, имипрамина и дицикломина на здоровых биглей не было отмечено каких-либо побочных эффектов, кроме небольшого снижения веса.

Антимускариновые препараты следует с большой осторожностью назначать животным с заболеваниями сердца, гипертиреозом, аритмией, гипертензией и обструктивными нарушениями мочевыводящих путей. Глаукома является абсолютным противопоказанием. Имипрамин нельзя назначать животным с заболеваниями почек и печени, судорогами и гематологическими нарушениями.

Учитывая побочные эффекты, основным показанием для назначения антимускариновых препаратов является предполагаемая или зафиксированная нестабильность мышцы-сжимателя мочевого пузыря. При необходимости лечения антимускариновыми препаратами терапию следует начинать с низких доз, которые медленно повышают до получения желаемого действия без значительных побочных эффектов. Всегда следует выявлять и корректировать нейрогенные нарушения. Для выявления роли антимускариновых препаратов в лечении урологических нарушений нужны дополнительные исследования их действия на собак и кошек.

canis-vet.ru

Длительный прием антимускариновых препаратов в ежедневной практике: систематический обзор

Цель

Антимускариновые препараты, как известно, имеют ряд побочных эффектов, и, как следствие этого, проблемы с длительным приемом при необходимости терапии с их использованием. В данном систематическом исследовании мы изучили отдаленные результаты (более 6 месяцев) комплаентности пациентов с выбранным режимом лечения антимускариновыми препаратами в амбулаторной практике, а также определили факторы, которые приводят к отказу от препарата и, наоборот, сохранению исходного режима приема.

Материалы и методы

Был выполнен поиск по современной литературе в соответствии с принципами PRISMA, использовались базы данных PubMed и Embase с поисковыми словами, включающими недержание мочи и его синонимы, гиперактивный мочевой пузырь и антимускариновые препараты в сочетании с синонимами термина приверженности к выбранному препарату и режиму лечения.

Результаты

Всего был выполнен скрининг 1245 названий статей, среди которых абстракты были изучены у 102. Четырнадцать исследований были включены в анализ, в рамках которых осуществлялось лечение 190 279 уникальных пациентов со средним возрастом 69,5 лет. Независимо от того, какой антимускариновый препарат был выбран для лечения, персистенция приема была очень плохой. Уровень сохранения приема препарата (персистенции) для всех препаратов вместе составил от 12,0% до 39,4% (со значениями для некоторых препаратов до 75,5% в отдельных исследованиях) к 12 месяцам, от 8,0% до 15,0% к 18 месяцам и от 6,0% до 12,0% к 24 месяцам. К 36 месяцам персистенция приема варьировала от 0,0% (дарифенацин) до 16,0% (троспий). Факторы риска прекращения приема были идентифицированы в нашем анализе, самыми важными факторами при этом были более молодой возраст пациентов, использование оксибутинина и использование форм препаратов с немедленным выделением последнего.

Заключение

Улучшения в комплаентности лечения пациентов с использованием антимускариновых препаратов должно быть важной целью для разработки новых препаратов для пациентов с гиперактивным мочевым пузырем и недержанием мочи.

Ключевые слова: антимускариновые препараты, недержание мочи, гиперактивный мочевой пузырь, комплаентность, продолжение лечения, персистенция лечения, отказ от лечения.

Long-Term Adherence to Antimuscarinic Therapy in Everyday Practice: A Systematic Review Гиперактивный мочевой пузырь The Journal of Urology апрель 2014

www.uroweb.ru


Смотрите также